以下文章来源于闲谈 Immunology ,作者f10
在肿瘤和病原体抗原长期的刺激下,免疫系统的防御功能会变得低效,免疫细胞变得疲劳逐渐失去效应功能,称为免疫细胞耗竭。
免疫细胞的耗竭受多因素调控,导致功能下降。而且耗竭状态常与无能、衰老、抑制状态有重叠部分,也伴随着这些状态的表型特征。
三种免疫细胞耗竭表型
总的来看,发生耗竭时细胞整体特征有:功能下降、受体平衡打破、代谢改变以及转录和表观遗传改变。
1. NK细胞
先天免疫主导者,同时具备适应性免疫细胞的特征。
其表面表达多种激活与抑制受体,受体信号的相对平衡整合决定了NK细胞的效应功能。
1)表达升高的分子
抑制受体能够在免疫细胞发挥完效应后将其抑制,以维持正常免疫功能。
耗竭的NK细胞上抑制受体表达水平升高:
KLGR1,通过抑制AKT磷酸化,抑制NK细胞增殖。
TIGIT,是共抑制或免疫检查点受体,能够抑制NK细胞活性。
其他表达升高的抑制受体:
KIRs、CD94/NKG2A、LIR、CD96、TIM-3、LAG-3也表达升高。
2)表达降低的分子
激活受体表达降低,如:
NKG2D,能够结合细胞应激产生的配体,在多种癌症中表达降低。
DNAM-1,DNAX辅助分子,特异性识别配体,调控NK细胞功能。
D16,能够结合抗体Fc段,在乳腺癌患者NK细胞表达降低。
细胞增殖相关分子表达降低:
Ki67是增殖相关蛋白,其表达减少影响有丝分裂,使NK细胞增殖能力降低。
Eome和T-bet是T-box转录因子,对NK细胞分化、成熟、功能至关重要。
细胞因子及细胞毒素分泌减少:
LAMP-1、IFNγ、TNF-α、PFP、Granzyme的分泌减少,使NK细胞功能受损。
NK细胞耗竭并非单一受体改变导致,而是多种因素共同整合所介导。
更详细的内容请参考NK细胞耗竭
2. B细胞
B细胞耗竭的本质是慢性、潜伏期病原体感染抑制了B细胞的功能。
抑制效果甚至能在病原体消除后长期存在。(如丙型肝炎病毒感染将B细胞从基因水平转变为低增殖、低功能性丙肝抗原特异性B细胞)
1)表达升高的分子
B细胞耗竭同样有抑制受体表达升高:
FCRL4、Siglec-6,在HIV感染后表达升高,通过诱导B细胞过度激活而导致耗竭。
CD95,也称为Fas、FasR或凋亡抗原APO-1,可以介导凋亡,过度表达也与抗原型B细胞应答降低有关。
FCRL4,能够抑制BCR介导钙动员及胞内蛋白的磷酸化,对BCR信号负性调控。
还有其他表达升高的激活受体:
LILR、CD38、CD70、CD32b(FcγRIIB)、CD85d、CD85j、CD86、PD-1
粘附分子受体:
CD11c
趋化因子受体:
CXCR3、CCR6
2)表达降低的分子
激活受体表达降低:
CD21,静息B细胞表达,是2型补体受体或补体C3d受体,能够介导B细胞与HIV-1的互相作用。在感染HIV后其表达降低,形成CD27-/CD21low组织样记忆(TLM)B细胞,相比正常B细胞的增殖能力减弱。
其他激活受体:
CD25、BAFF-R
粘附分子受体:
CD62L
趋化因子受体:
CXCR4、CXCR5、CCR7
B细胞耗竭除了最常见的如HIV的慢性病毒感染之外,在寄生虫感染患者病例中也能观察到。
3. T细胞
T细胞耗竭是由慢性感染或癌症、以及高度炎症状态刺激引起的功能降低。耗竭的T细胞在生理状态上是完整的,并可通过检查点受体阻断等外部途径恢复功能。
1)表达升高的分子
抑制受体表达升高,且与耗竭的严重程度成正比:
近年来越来越多的抑制受体被发现,如:
KLRG1,同样抑制T细胞增殖。
以及PD-1、LAG-3、BTLA、CD244、CD160、TIM-3、CTLA-4
Treg细胞通过分泌各种细胞因子,介导T细胞耗竭,如:
其分泌的IL-10可以通过STAT3或APC直接或间接作用于T细胞,减弱T细胞活化。
2)表达降低的分子
主要是细胞因子及毒素类物质分泌降低,如:
IL-2、IFNγ、TNFα、PFP、Granzyme
更详细的内容请参考T细胞耗竭(Exhaustion)
不同免疫细胞耗竭表型共同点
不同细胞耗竭状态下可有相同分子改变
T细胞和NK细胞耗竭状态:
TIGIT、LAG-3、TIM-3表达升高,
INF-γ、TNF-α、PFP、Granzyme分泌减少
三种免疫细胞耗竭状态下均可见PD-1表达异常升高。
小结
NK/B/T细胞耗竭是一种多状态叠加,是由抗原持续、长期、过度刺激引起,导致激活和抑制受体平衡破坏、细胞因子及细胞毒素分泌异常。
而且耗竭也并非单纯的二元化状态,而是根据刺激因素的综合强度而表现出的不同严重程度。
当单一疾病(癌症或病原体感染)引起 poly-lymphocyte exhaustion时,将是非常凶险的。
了解不同免疫细胞耗竭分子的异同,有助于针对疾病制定最合适的治疗策略。
转自:“医学科研小坑”微信公众号
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