NCB | 浙江大学陆华松/杨兵揭示TAZ凝聚动力学和转录激活的潜在机理

Hippo通路在器官发育、组织稳态和肿瘤生长中具有重要作用。其下游效应TAZ是一种转录共激活因子，通过形成生物分子凝聚物促进靶基因表达。然而，调节TAZ凝聚物的生物物理特性以使Hippo信号传导的机制尚不清楚。

2024年1月3日，浙江大学陆华松及杨兵共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“A chaperone-like function of FUS ensures TAZ condensate dynamics and transcriptional activation”的研究论文，该研究发现FUS与TAZ凝聚物结合，并发挥类似伴侣的作用，以维持其适当的流动性和强大的转录活性。

在机制上，FUS的低复杂性序列结构域以磷酸化调控的方式靶向TAZ的盘绕结构域，从而保证了TAZ凝聚物的流动性和动态性。在缺乏FUS的细胞中，TAZ凝聚物转变为固定化TAZ的凝胶状或固体状组装物，导致靶基因表达减少和促肿瘤活性抑制。因此，该结果确定了FUS在Hippo调节中的伴侣样功能，并证明转录凝聚物的适当生物物理特性对基因激活至关重要。

液-液相分离(LLPS)是一种公认的热力学现象，其中多组分溶液分裂成物理上不同的相以达到较低的能量状态。最近，这一概念被认为是驱动各种无膜凝聚物形成的基本机制，这些凝聚物可以协调区隔的细胞功能，以确保它们在细胞中的精确控制。开创性的研究表明，倾向于经历LLPS的蛋白质通常包含重复的模块结构域或内在无序区域(IDRs)，这突出了多价相互作用在这一过程中的重要性。然而，鉴于生物分子凝聚物的高度动态性，LLPS的调控机制尚不完全清楚。

Hippo通路是一种进化上保守的信号机制，参与许多生物过程。值得注意的是，Hippo通路的失调会导致发育缺陷和恶性肿瘤。哺乳动物Hippo通路的核心是一个激酶级联，由MST1和MST2 (MST1/2)、LATS1和LATS2 (LATS1/2)以及两个下游转录共激活因子TAZ和YAP组成。响应不同的信号，MST1/2被激活并磷酸化LATS1/2。然后LATS1/2磷酸化TAZ和YAP，导致它们的细胞质保留或降解。Hippo失活后，TAZ和YAP被去磷酸化并在细胞核中积累，在细胞核中它们与转录增强关联域(transcriptional enhanced associate domains, TEADs)和其他转录共激活因子结合以控制靶基因的转录。虽然Hippo通路的核心成分及其对上游信号的反应已经很好地建立起来，但相对而言，对细胞核中TAZ和YAP活性的调节知之甚少。

FUS调控TAZ相分离的模型（图源自Nature Cell Biology ）

最近的研究揭示了LLPS在Hippo通路调控中的重要性。在细胞质中，Hippo激酶级联的关键调节因子可以形成激活和灭活Hippo的凝聚物。在细胞核内，TAZ和YAP还能形成相分离凝聚物，富集TEADs、BRD4等转录因子，刺激靶基因表达。尽管在知识方面取得了这些进步，TAZ-YAP凝聚物的全部组成仍然没有表征，这阻碍了对细胞中控制其动力学的详细机制的进一步了解。

利用经典技术鉴定无膜凝析物中的蛋白质相互作用是具有挑战性的，因为这种相互作用通常是微弱和短暂的。基于化学交联剂的最新进展和交联质谱(XL-MS)25的功能，研究人员建立了一个工作流程，使TAZ凝聚物的纯化和TAZ相互作用组在相分离条件下的蛋白质组学分析成为可能。该研究确定FUS作为TAZ相互作用的伙伴，划分成核TAZ凝析物。这种关联是通过FUS的低复杂度序列结构域(LCD)和TAZ的卷曲结构域(CC)之间的直接相互作用完成的，并受LCD磷酸化调节。在TAZ凝聚物中，FUS作为伴侣维持TAZ的液体样动力学，这对于TAZ有效的转录活性和致癌功能至关重要。总之，这些结果揭示了FUS在调节TAZ凝聚物的动力学和功能中的伴侣样作用，突出了其在TAZ驱动疾病中的治疗潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01309-3

转自：“iNature”微信公众号

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