Mol Cell | 中国科学技术大学张华凤等团队合作发现​OXCT1作为琥珀酰转移酶，通过琥珀酰化LACTB导致肝细胞癌

代谢重编程是癌症的一个重要特征，与翻译后蛋白修饰(PTM)密切相关。赖氨酸琥珀酰化是最近发现的一种参与调节蛋白质功能的PTM，但其调节机制及其在肿瘤进展中的可能作用尚不清楚。

2024年1月3日，中国科学技术大学张华凤及广东省人民医院高平共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“OXCT1 functions as a succinyltransferase, contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB”的研究论文，该研究发现OXCT1作为琥珀酰转移酶，通过琥珀酰化LACTB导致肝细胞癌。

在机制上，OXCT1作为琥珀基转移酶发挥作用，残基G424对该活性至关重要。丝氨酸β -内酰胺酶样蛋白(LACTB)是OXCT1介导的琥珀酰化的主要靶点。广泛琥珀酰化的LACTB K284抑制其蛋白水解活性，导致线粒体膜电位和呼吸增加，最终导致肝细胞癌(HCC)进展。总之，该研究确定了OXCT1的赖氨酸琥珀酰转移酶功能，并强调了HCC预后与LACTB K284琥珀酰化之间的联系，提示了一个潜在有价值的生物标志物和治疗靶点，有待进一步开发。

翻译后蛋白修饰(PTMs)是负责调节各种生物过程的关键细胞机制。由于赖氨酸残基对蛋白质结构和功能至关重要，赖氨酸修饰可能在复杂的PTM调控网络中占很大比例。赖氨酸琥珀酰化是最近发现的广泛分布于哺乳动物和真核生物物种的PTM。值得注意的是，这种PTM似乎参与了多种生物过程，如基因调控和信号转导，并与心血管疾病、神经疾病、糖尿病和炎症有关，尽管对其功能的明确机制理解，特别是其在癌症中的作用，仍然缺乏。

调控琥珀酰化PTMs的酶和非酶机制已经在以前的研究中描述过。细胞内琥珀酰辅酶A (CoA)被证明是通过非酶酰化机制直接实现赖氨酸琥珀酰化的共底物，而酶反应包括去琥珀酰化和琥珀酰化。SIRT5和SIRT7已被确定为重要的去乙酰化酶，而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族蛋白据报道可以催化去乙酰化和去乙酰化(即去乙酰化)反应。越来越多的证据表明琥珀酰化可能受到乙酰转移酶活性的调节。例如，赖氨酸乙酰转移酶2A (KAT2A)先前被确定为琥珀基转移酶，负责琥珀化组蛋白H3K79调控基因表达组蛋白乙酰转移酶1 (HAT1)在组蛋白和非组蛋白底物上催化琥珀基转移酶反应，促进肿瘤发生。迄今为止，大多数报道显示琥珀基转移酶活性的蛋白质都是与乙酰化具有相同调节功能的经典乙酰基转移酶，而在赖氨酸特异性琥珀基化中介导转移酶活性的蛋白质在很大程度上是未知的。

OXCT1催化酮体氧化，负责将辅酶A片段从琥珀酰辅酶A转移到乙酰乙酸盐中形成乙酰乙酰辅酶A。在之前的研究中，OXCT1在肝细胞癌(HCC)中水平升高，从而激活酮体的分解代谢产生能量，促进癌细胞存活。在该研究中，研究人员发现OXCT1作为琥珀基转移酶促进广泛的蛋白质琥珀基化修饰。具体来说，OXCT1促进了LACTB K284琥珀酰化，进而抑制了LACTB蛋白水解活性，增强了线粒体呼吸，从而促进了HCC的进展。此外，通过使用临床样本，该研究建立了之前未被认识到的OXCT1、琥珀酰化的LACTB K284水平与癌症进展之间的联系。总的来说，该研究揭示了OXCT1之前未被认识到的琥珀基转移酶功能，以及在促进HCC进展的LACTB琥珀酰化中的作用，揭示了一种促瘤机制，也可以作为未来HCC临床干预的潜在有效治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01019-5

转自：“iNature”微信公众号

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