Cell Metabolism | 浙江大学黄河/肖刚/钱鹏旭发现线粒体异柠檬酸脱氢酶阻碍CAR-T细胞功能的机理

嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗的疗效受到血液恶性肿瘤复发和实体肿瘤低反应性的阻碍。长寿命记忆CAR - T细胞对于改善肿瘤清除和长期保护至关重要。然而，在快速体外扩增或体内肿瘤根除过程中，代谢变化和抑制信号导致CAR - T细胞的最终分化和衰竭。

2024年1月2日，浙江大学黄河、肖刚及钱鹏旭共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Mitochondrial isocitrate dehydrogenase impedes CAR-T cell function by restraining antioxidant metabolism and histone acetylation”的研究论文，该研究发现异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)抑制剂Enasidenib能够增强记忆CAR - T细胞形成，并在体内维持抗白血病细胞毒性。

从机制上讲，IDH2通过抑制戊糖磷酸途径的葡萄糖利用来阻碍CAR - T细胞的代谢适应性，从而减轻氧化应激，特别是在营养受限的条件下。此外，IDH2限制细胞质乙酰辅酶A水平，阻止促进记忆细胞形成的组蛋白乙酰化。结合药物IDH2抑制，CAR - T细胞疗法在临床前模型中被证明具有优越的疗效。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法因其治疗晚期B细胞恶性肿瘤的显著疗效而被批准用于临床实践。除了抗原逃逸和全身毒性外，CAR - T细胞耗竭和不充分的持久性是限制治疗成功的主要挑战。最近在克服这些障碍方面取得了很大进展，因为PD-1或MED12的破坏被发现可以增强CAR - T细胞的功能，具有更好的效应功能和更少的终端分化。然而，营养剥夺的肿瘤微环境(TME)还会通过损害其代谢适应性导致CAR - T细胞功能障碍。

在抗肿瘤免疫的背景下，应答的T细胞在TME中会遇到营养剥夺和抑制性代谢物富集的敌对代谢环境。在葡萄糖消耗或肿瘤衍生代谢物的情况下，抗肿瘤T细胞会对其代谢进行重新编程，随后变得功能失调或分化为最终耗尽状态。以线粒体动力学紊乱、氧化还原稳态受损和氨基酸代谢失调为特征的T细胞耗竭和缺乏持久性是CAR - T细胞治疗后抗原阳性肿瘤复发的主要原因。在过继性细胞转移免疫治疗中，抗肿瘤T细胞的代谢干预已被证明能有效增强肿瘤根除并提供长期保护。

该研究在CAR - T细胞上进行了线粒体相关化合物文库筛选，并鉴定出异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)作为体外和体内增强抗肿瘤功能的潜在靶点。在CAR - T细胞中的IDH2被药物或基因消融后，葡萄糖利用被强烈地转移到戊糖磷酸途径(PPP)，这提供了抗氧化能力并减少了CAR - T细胞耗竭，特别是在营养受限的条件下。此外，IDH2抑制将柠檬酸盐重新定位到细胞质中，以支持乙酰辅酶A介导的CAR - T细胞记忆分化的表观遗传激活。该结果表明，Enasidenib (ENA)对CAR - T细胞的代谢干预可以推进推进目前的治疗，更好地肿瘤根除效果和CAR-T淋巴细胞的持久性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00461-8

转自：“iNature”微信公众号

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