CMI：曹雪涛院士团队发文，揭示 RNA m6A 去甲基化酶 ALKBH5 在调节中性粒细胞功能和免疫反应中的作用

文章来源：CMI 期刊

中性粒细胞是先天免疫系统的关键组成部分，对抵抗细菌感染起着至关重要的作用。中性粒细胞在骨髓中产生，在细菌感染时迅速动员至感染部位。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及其受体 G-CSFR 在这一过程中起着核心作用，调控中性粒细胞的产生和动员。然而，调控 G-CSFR 表达和中性粒细胞抗细菌反应的表观遗传调控因子尚未完全明了。N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修饰及相关去甲基化酶 alkB 同源物 5（ALKBH5）已被确定为免疫和炎症过程中的关键表观遗传调控因子，但其在中性粒细胞产生和动员中的作用尚不清楚。

近期，曹雪涛院士研究团队在《Cellular & Molecular Immunology》上发表研究成果，揭示了 ALKBH5 是紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员所必需的。ALKBH5 的耗尽显著损害了败血症小鼠骨髓中未成熟中性粒细胞的产生。此外，Alkbh5 基因缺陷小鼠感染部位的中性粒细胞比野生型更少。机制上，在稳态下，ALKBH5 消除 CSF3R 基因 m6A 甲基化，增加 G-CSFR 的 mRNA 稳定性和蛋白表达，从而上调中性粒细胞表面 G-CSFR 的表达和下游的 STAT3 信号；而在细菌感染时，ALKBH5 与 CSF3R mRNA 结合减弱，这是细菌感染的中性粒细胞 G-CSFR 表达减少的原因。

为了探索 ALKBH5 在中性粒细胞功能中的作用，研究团队使用盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的多微生物败血症模型来模拟系统性细菌感染。分析了 ALKBH5 缺失对败血症小鼠骨髓中未成熟中性粒细胞产生的影响。结果显示，ALKBH5 对紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员在细菌感染期间至关重要。ALKBH5 缺失显著损害了骨髓中未成熟中性粒细胞的产生。            

ALKBH5 缺乏对脓毒症小鼠应急粒细胞生成的影响

接下来研究团队想知道缺陷 ALKBH5 后对外周中性粒细胞的数量有怎样的影响，检测结果表明，缺陷 ALKBH5 后，外周血以及腹腔中性粒细胞的数量显著减少。              

Alkbh5 基因缺陷小鼠在细菌感染期间中性粒细胞动员功能丧失

这些数据表明，在细菌感染期间，ALKBH5 缺失显著损害了骨髓中未成熟中性粒细胞的产生，并导致成熟中性粒细胞在骨髓中的保留增加，结果在感染部位的中性粒细胞数量减少。

为了进一步理解分子机制，我们对 ALKBH5 缺陷小鼠的骨髓中性粒细胞以及人类中性粒细胞进行了 RNA 测序。结果显示，缺陷 ALKBH5 后，中性粒细胞中 CSF3R 的表达显著降低。蛋白质水平检测也表明，缺陷 ALKBH5 会导致 G-CSFR 减少，并且导致 STAT3 信号受损。              

在细菌感染过程中 ALKBH5 的缺失会损害中性粒细胞的 G-CSFR 信号

进一步的分子机制研究发现，ALKBH5 缺陷后，CSF3R mRNA 上 m6A 甲基化增加，导致 mRNA 稳定性降低，这可能是导致 G-CSFR 降低的原因。

机制总结图

总之，本研究揭示了 ALKBH5 通过 m6A RNA 去甲基化依赖的机制，调节 G-CSFR 表达在中性粒细胞中的作用，从而影响它们的产生和动员以及宿主的抗细菌防御。这一发现为开发新的治疗细菌感染和中性粒细胞减少症的策略提供了新的见解。

转自：“丁香学术”微信公众号

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