2024 中国团队首篇 Cell！理解致命癌症，有了重要突破

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

近年来，层出不穷的创新药物与精准疗法正在显著提升多种癌症患者的生存率。然而，小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）却是至今未被攻克的堡垒，「九死一生」的标签仍未被撕去。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。其中，占所有肺癌病例 15% 的 SCLC 是肺癌中恶性程度最高、最为致命的分型。作为一种侵袭性神经内分泌癌，SCLC 增殖快、转移倾向强、治疗抵抗惊人。多数患者在确诊时已经是晚期，此时癌细胞往往已广泛扩散至整个肺部或身体其他部位。因此，SCLC 的 5 年生存率仅有 5%，每年全球有近 20 万人死于 SCLC。

目前，靶向治疗和免疫治疗已经在很大程度上改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结局，但相比之下，SCLC 的治疗进展非常缓慢，真正可行的治疗靶点以及能显著提升生存率的精准疗法尚未出现。因此，科学家们需要高质量的肿瘤样本，帮助深入理解 SCLC 的分子基础，以加速基础和临床研究。

今天凌晨，中国科学家团队在《细胞》杂志的一篇最新资源论文中带来重要突破。研究通过全面的蛋白质基因组学表征，为中国 SCLC 患者的肿瘤发生、潜在预后生物标志物和免疫景观提供了全新见解，并且为不同亚型的 SCLC 指出了特异性的潜在治疗策略。同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员与高大明研究员为论文共同通讯作者。

在这项研究中，作者首先从 112 例接受了手术切除的中国 SCLC 患者体内，收集了原发性肿瘤及手术切除的癌旁组织作为配对样本，并且对样本进行了涵盖基因组、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的全面蛋白质基因组学表征。

其中，研究确认了 TP53 和 RB1 是 SCLC 中最常见的突变类型，仅有 9 位（8%）的患者样本没有出现基因组水平上的 TP53 或 RB1 改变，支持了 TP53 和 RB1 失活在 SCLC 肿瘤发生中的关键作用。

一直以来，SCLC 的预后非常不理想。在这项研究中，研究团队从分析结果中确认了两个有助于评估疾病复发与进展可能性的潜在预后生物标志物——CASP10 和 HMGB3。

其中，CASP10 是 Caspase 家族（一类执行细胞凋亡的蛋白）的一员，可以通过影响凋亡、代谢或表观遗传重编程途径抑制肿瘤发生。最新研究发现，SCLC 中 CASP10 的表达水平较低，且与患者预后较差相关。当然，论文也指出，还需要进一步的研究以确认 CASP10 分子对 SCLC 肿瘤发生的贡献。

最新研究揭示的另一个潜在预后生物标志物是 HMGB3。此前的研究已经发现，HMGB3 在各种癌症类型中高度表达，可以驱动癌症转移和生长；而 HMGB3 表达下调可以抑制多种癌细胞的迁移和侵袭，但其中的机制尚未被揭示。而最新研究发现，HMGB3 的过表达通过调节细胞连接相关基因的转录，起到促进 SCLC 细胞迁移的效果。

值得一提的是，研究数据还表明，HMGB3 通过转录依赖的方式与 PI3K-Akt 和 MAPK 信号通路相关。此前已经有研究在结直肠癌和胶质母细胞瘤中观察到，HMGB3 与 PI3K-Akt 和 MAPK 信号通路激活相关。因此这些结果提示我们，HMGB3 不仅可以作为 SCLC 患者的预后生物标志物，还可能在促进 SCLC 肿瘤发生中起着尚未完全理解的重要、复杂作用。

研究还为更加精准的肿瘤免疫治疗提供了重要线索。通过蛋白质基因组学分析，作者对 SCLC 的免疫景观进行了表征，从中揭示了 ZFHX3 突变与高度免疫浸润之间的关联，在临床上证实 ZFHX3 突变可能作为接受免疫治疗的 SCLC 患者的潜在预测生物标志物。此外，DNA 损伤应答活性的增加还可能通过抑制 cGAS-STING 通路，起到潜在的免疫抑制作用。

最后，借助机器学习算法对多组学数据进行聚集分类，107 份 SCLC 肿瘤样本被划分为 4 个不同的亚型（nmf1～nmf4）。这些亚型各自表现出特异性的治疗脆弱性：例如，nmf2 亚型高度表达 DLL3，提示可能对双特异性抗体疗法 Tarlatamab 等抗 DLL3 药物有更好的应答；而 nmf3 亚型具有 RTK 信号上升的特征，因此更可能从安罗替尼等 RTK 抑制剂的治疗中获益。这些亚型与相应特征的发现，将有助于指导 SCLC 的临床治疗选择。

这项最新工作不仅是中国团队 2024 年在生物医学领域的 CNS 开篇之作，也是探索 SCLC 疗法的重要起点。我们期待，这些重要发现不仅为基础与临床研究提供有价值的资源，也将为我们带来更加有效的 SCLC 创新疗法，让这种致命癌症有药可治。

转自：“丁香学术”微信公众号

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