Clin Transl Med：中山大学发文揭示抑制肿瘤转移和侵袭的新策略

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导读：EB  病毒相关性胃癌（EBVaGC）被认为是 GC 的一种独特分子亚型，约占所有 GC 病例的 9%。临床上，发现 EBVaGC 患者的淋巴结转移频率明显低于未感染者，预后更好。RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰在调节各种癌症类型的肿瘤进展中具有不可或缺的作用。然而，其对 EBVaGC 的影响尚不清楚。

近日，中山大学研究学者在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为 FTO up-regulation induced by MYC suppresses tumour progression in Epstein‒Barr virus-associated gastric cancer 的研究论文，研究揭示了 FTO-FOS-IGF2BP1/2 作为 GC 转移预测前瞻性生物标志物组合的意义，并从表观遗传学的角度阐明了 EBVaGC 转移减少的调控机制。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1505

研究背景

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第四大原因。考虑到 GC 的组织学异质性，癌症基因组图谱（TCGA），根据分子分类将其分为四个亚型，其中一种不同的分子亚型，即 Epstein-u2012Barr 病毒相关性胃癌（EBVaGC），因 GC 细胞中的 EBV 感染而命名，约占所有 GC 病例的 9%。EBV，也称为人类疱疹病毒，在人群中广泛传播，超过 90% 的成年人建立终身潜伏感染。EBVaGC 属于潜伏期 I 和潜伏期 II，组成型表达潜伏基因产物，如 EBV 编码的小 RNA（EBER）、EBV 核抗原 1（EBNA1）和潜伏膜蛋白 2A（LMP2A）。此外，EBVaGC 通常表现出 PIK3CA 突变、DNA 高甲基化、JAK2、PD-L1 和 PD-L2 基因扩增等分子特征，EBVaGC 的临床病理特征为男性优势和近端胃易感性。更重要的是，与 EBV 阴性 GC（EBVnGC）患者相比，感染者的淋巴结转移发生率往往显著降低，临床预后良好。因此，探索 EBV 感染后 GC 转移频率降低的潜在机制将为 GC 治疗提供新的治疗靶点，并可能有利于 GC 患者的预后预测。

研究进展

多项研究表明，EBVnGC 的转移潜力明显强于 EBVaGC。FTO 在体外和体内均明显抑制 EBVaGC 转移，但在 EBVnGC 细胞中表达较低。值得注意的是，在 EBVnGC 细胞中，我们发现 FTO 的异位表达抑制了细胞迁移、侵袭和伤口愈合率，而 FTO 耗竭后 EMT 标记基因的蛋白质水平进一步增加。此外，FOS 敲低有望成功抑制 EBVnGC 细胞的迁移能力。总之，这些数据表明 EBVnGC 中存在 FTO/FOS m6A 调控轴，这可能为我们提供潜在的 GC 治疗和预后靶点。

FTO/FOS m6A 调节轴也存在于 EBVnGC 细胞中

研究结果

综上所述，本研究基于 EBVaGC 中异常 m6A 修饰的 FTO 的肿瘤抑制作用及其下游调控机制，发现 FTO-FOS-IGF2BP1/2 信号通路以 m6A 依赖性方式延缓恶性进展。此外，我们发现 MYC 在 EBV 感染的情况下诱导 FTO 表达，这是 EBVaGC 中较低的转移率的原因。此外，可以将 FTO-FOS-IGF2BP1/2 轴作为生物标志物扩展到所有 GC 患者，无论其 EBV 感染状态如何，并且检测该生物标志物组合的表达可以预测 GC 患者的预后。然而，我们的研究存在一些局限性。FTO-FOS-IGF2BP1/2-m6A 的调控模式是解释 EBVaGC 转移下降的机制之一，FTO 的其他潜在下游靶基因有待进一步验证。总的来说，FTO-FOS-IGF2BP1/2 通路为 GC 患者提供了一种有前途的治疗策略，将在未来重点探索。

这项工作中基本机制的工作模型

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1505

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

转自：“丁香学术”微信公众号

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