中国药科大学在国际顶刊（Nature Communications）发表重要新技术！开拓靶向蛋白降解药物研发新思路

蛋白质降解是一种新兴的疾病治疗策略，尤其是靶向嵌合体的蛋白质水解(PROTACs)。PROTACs是一种异双功能分子，包括靶向目标蛋白(POI)的配体、招募E3连接酶的元件和连接上述两个片段的连接体。其中，连接子在连接这两个部分中起着至关重要的作用。虽然已经研究了许多传统的连接体，包括PEG、线性脂肪链和更刚性的(哌嗪型)连接体，但设计有效的连接体仍然具有挑战性。

中国药科大学马祎、卞金磊和顾月清研究团队在国际权威期刊Nature Communications上发表了题为“DNA framework-engineered chimeras platform enables selectively targeted protein degradation”的研究成果。该成果揭示：作者开发了基于共价DNA框架的PROTACs (DNA framework-based PROTAC, DbTACs)，DbTACs提供了一个通用平台，实现对目标蛋白的高效降解，也为药物发现提供了新思路。

研究概要：

开发靶向嵌合体(PROTACs)的一个挑战是建立一个适用于多种情况的通用平台来精确降解感兴趣的蛋白质(POIs)。受DNA框架的可寻址性、可编程性和刚性的启发，我们开发了基于共价DNA框架的PROTACs (DbTACs)，它可以通过简单的生物正交化学和自组装以高通量合成。采用DNA四面体作为模板，定义了每个原子的空间位置。因此，通过在模板上精确定位POI和E3连接酶的配体，可以控制配体间距从8 Å到57 Å。我们发现配体之间具有最佳连接长度的dbtac具有更高的降解率和增强的结合亲和力。具有三价配体组装的双特异性DbTACs(双-DbTACs)能够在保持蛋白质亚型高度选择性降解的同时实现多靶点消耗。当使用不同类型的弹头(小分子、抗体和DNA基元)时，DbTACs在降解多种靶标方面表现出强大的功效，包括位于不同细胞区室的蛋白激酶和转录因子。总体而言，利用模块化DNA框架结合底物提供了一个通用平台，不仅提供了对一般降解器设计原则的见解，而且为指导药物发现提供了一个有前途的策略。

转自：“中北科研”微信公众号

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