浏览了2022年最佳国自然“中标”研究热点，铁死亡荣登榜首第7位，再查看2022年最近“铁死亡”相关文章，发现铁死亡研究热度居高不下！此外，通过查看文献，发现了区别于常规套路的研究思路。今天就将其列举出来，供大家参考。
老规矩，先简单介绍铁死亡，了解了解！
简介
铁死亡（Ferroptsis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式 [1] 。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4）的表达量的降低。
图1 An overview of ferroptosis
一、铁死亡主要特征
（2）细胞成分方面：脂质过氧化增高，ROS增高。
（3）GPX4, TFR1, SLC7A11, NRF2、DHODH 和 FSP1等多种分子表达量也发生异常。
二、与铁死亡相关的临床问题（疾病类型）
（1）缺血再灌注损伤（2）癌症（肾癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和胰腺癌等）（3）急性肾损伤（4）糖尿病（5）脑卒中等
三、铁死亡相关的诱导剂和抑制剂
常用的铁死亡诱导剂：（1）Erastin（2）FIN56（3）Sorafenib（4）RSL3（5）Cisplatin
常用的铁死亡抑制剂：（1）Ferrostatin-1（2）SP600125 （3）Liproxstatin-1
更多的铁死亡抑制剂和诱导剂见以下综述[1][2][3]
四、铁死亡文章相关的10大最新研究思路
01
（1）Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
免疫原性细胞死亡显著有助于抗癌疗法的成功，但不同细胞死亡方式的免疫原性差异很大。铁死亡是一种以铁积累和脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，尚未从这个角度进行全面评估。在这里，我们提出了一个可诱导的铁死亡模型，区分了该过程中的三个阶段——与脂质过氧化相关的“初始”阶段、与 ATP 释放相关的“中间”阶段和由 HMGB1 释放和质膜完整性丧失识别的“终端”阶段——作为工具研究免疫细胞对铁死亡癌细胞的反应。将铁死亡癌细胞与树突状细胞 (DC) 共培养，揭示了“初始”铁死亡细胞会降低 DC 的成熟度，被吞噬能力差，并抑制抗原交叉呈递。与坏死性凋亡相比，载有铁死亡的 DC 无法防止肿瘤生长。将铁死亡癌细胞添加到免疫原性凋亡细胞中会显著降低其预防性疫苗接种的潜力。因此，我们的研究表明，铁死亡对抗原呈递细胞产生负面影响，从而影响适应性免疫反应，这可能会阻碍铁死亡诱导的治疗应用。
02
（2）Cancer stem cell regulated phenotypic plasticity protects metastasized cancer cells from ferroptosis
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
癌细胞在肿瘤稳态期间表现出干细胞样状态和分化状态之间的表型平衡。这种亚群可塑性的功能和机械意义仍然很大程度上未知。与 BCSCs 共植入降低了肿瘤启动能力，但增加了伴随癌细胞的转移，其中 DKK1 被确定为 BCSCs 分泌的具有此类功能的关键因子。DKK1-促进分化对于播散性肿瘤细胞转移性生长是必不可少的。相比之下，DKK1 抑制剂通过抑制处于休眠状态的转移细胞来显著减轻转移负担。DKK1 增加 SLC7A11 的表达以保护转移性癌细胞免受脂质过氧化和铁死亡。铁死亡诱导剂和 DKK1 抑制剂的联合治疗在减少转移方面表现出协同作用。因此，本研究破译了 CSC 调节的表型可塑性在转移性定植中的贡献，并提供了限制转移性生长的治疗方法。
03
（3）A targetable CoQ-FSP1 axis drives ferroptosis- and radiation-resistance in KEAP1 inactive lung cancers
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
靶向铁死亡是一种由不受限制的脂质过氧化引发的独特细胞死亡方式。KEAP1（kelch 样 ECH 相关蛋白 1）在肺癌中经常发生突变或失活，而 KEAP1 突变肺癌对大多数疗法（包括放射疗法）都无效。在这项研究中，我们将铁死亡抑制蛋白 1（FSP1，也称为 AIFM2）鉴定为核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）的转录靶标，并揭示泛醌（CoQ）-FSP1 轴介导铁死亡和辐射- KEAP1缺陷型肺癌细胞的耐药性。我们进一步表明，CoQ-FSP1 轴的药理学抑制通过诱导铁死亡使 KEAP1 缺陷型肺癌细胞或患者来源的异种移植肿瘤对辐射敏感。总之，我们的研究将 CoQ-FSP1 确定为 KEAP1-NRF2 通路的关键下游效应物，并作为治疗 KEAP1 突变肺癌的潜在治疗靶点。
04
（4）TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡过程，需要细胞铁和脂质过氧化物的积累。在进行性类风湿性关节炎 (RA) 中，滑膜成纤维细胞在存在活性氧 (ROS) 和升高的脂质氧化的情况下异常增殖。在这里，我们使用胶原蛋白诱导的关节炎 (CIA) 小鼠模型显示，咪唑酮 erastin (IKE) 是一种铁死亡诱导剂，可减少滑膜中的成纤维细胞数量。来自单细胞 RNA 测序的数据进一步确定了两组对 IKE 诱导的铁死亡具有明显易感性的成纤维细胞，其中抗铁死亡的成纤维细胞与增加的 TNF 相关转录组相关。从机制上讲，TNF 信号促进胱氨酸摄取和谷胱甘肽 (GSH) 的生物合成，以保护成纤维细胞免于铁死亡。最后，低剂量 IKE 与 TNF 拮抗剂依那西普一起在 CIA 模型中诱导成纤维细胞中的铁死亡并减轻关节炎的进展。因此，我们的结果意味着 TNF 抑制剂和铁死亡诱导剂的组合可能作为 RA 治疗的潜在候选者。
05
（5）Co-delivery of dihydroartemisinin and pyropheophorbide-iron elicits ferroptosis to potentiate cancer immunotherapy
期刊:Biomaterials 影响因子: 15.304
研究思路：
双氢青蒿素 (DHA) 在体外以铁依赖性方式显示出对各种肿瘤细胞的细胞毒性，但其体内抗肿瘤功效因其快速降解和清除而受到损害。在这里，我们展示了 DHA 以免疫原性方式诱导铁死亡，并通过在 ZnP@DHA 中共同递送 DHA (Chol-DHA) 和焦脱镁叶绿素铁 (Pyro-Fe) 的胆固醇衍生物来最大化 DHA 的体内抗肿瘤功效/Pyro-Fe 核壳纳米粒子。ZnP@DHA/Pyro-Fe 颗粒可稳定 DHA 的水解并延长 Chol-DHA 和 Pyro-Fe 的血液循环，以增强其在肿瘤中的吸收。外源性铁复合物和 DHA 的共同递送诱导更多的 ROS 产生并在体内引起显著的肿瘤抑制。通过增加肿瘤免疫原性，DHA 和 Pyro-Fe 的组合使非免疫原性结直肠肿瘤对抗 PD-L1 检查点阻断免疫疗法敏感。这些发现表明，利用纳米技术重新利用具有出色安全性的 DHA 和其他药物与免疫检查点阻断联合治疗癌症的潜力。
06
（6）STAT6 inhibits ferroptosis and alleviates acute lung injury via regulating P53/SLC7A11 pathway期刊:
期刊:Cell Death Dis 影响因子: 9.685
研究思路：
令人信服的证据揭示了铁死亡在急性肺损伤 (ALI) 的病理生理过程中的新兴作用，但其调节作用尚不清楚。在这里，我们发现 STAT6 在 ALI 期间充当上皮细胞铁死亡的关键调节因子。首先，由结晶二氧化硅（CS）、LPS和X射线照射引起的ALI小鼠模型中STAT6的表达和活性增加。随后通过ferrostatin-1和去铁胺干预证实了上述ALI中铁死亡的贡献，生物信息学分析显示STAT6表达与铁死亡呈负相关。一致地，小鼠肺上皮特异性 STAT6 耗竭或培养上皮细胞中 STAT6 敲低加剧了上述 ALI 中的铁死亡。而肺上皮细胞中 STAT6 的过表达减弱了铁死亡。机制上，SLC7A11 是典型的铁死亡相关基因，受 P53 负调控。CREB 结合蛋白 (CBP) 是 P53 乙酰化的关键乙酰转移酶，对靶标的转录具有重要的调节作用。在这里，我们发现 STAT6 通过与 CBP 竞争性结合来负调节铁死亡，从而抑制 P53 乙酰化并在转录上恢复 SLC7A11 的表达。最后，肺特异性 STAT6 过表达降低了铁死亡并减轻了 CS 和 LPS 诱导的肺损伤。我们的研究结果表明，STAT6 是铁死亡的关键调节因子，可能是治疗急性肺损伤的潜在治疗靶点。
07
（7）LncRNA HEPFAL accelerates ferroptosis in hepatocellular carcinoma by regulating SLC7A11 ubiquitination
期刊:Cell Death Dis 影响因子: 9.685
研究思路：
铁死亡是近年来公认的一种新型细胞死亡，不同于细胞凋亡、自噬和坏死。它主要是由于细胞内铁的稳态和铁代谢的脂质过氧化引起的大量积累。铁死亡与肝细胞癌（HCC）之间存在密切的相关性。该研究表明，长链非编码 RNA HEPFAL 在 HCC 组织中的表达降低。我们发现 lncRNA HEPFAL 可以通过降低溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11) 的表达和增加脂质活性氧 (ROS) 和铁（铁死亡的两个替代标志物）的水平来促进铁死亡。此外，我们发现lncRNA HEPFAL增加了erastin诱导的铁死亡的敏感性，这可能与mTORC1有关，而lncRNA HEPFAL可以促进SLC7A11的泛素化，降低SLC7A11蛋白的稳定性，导致表达下降。了解这些机制表明与铁死亡相关的 lncRNA 对于 HCC 的发生和治疗至关重要。
08
（9）Thiostrepton induces ferroptosis in pancreatic cancer cells through STAT3/GPX4 signalling
期刊:Cell Death Dis 影响因子: 9.685
研究思路：
铁死亡是由细胞内铁和酯加氧酶介导的一种新的受调控的细胞死亡形式，谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 通过将脂质氢过氧化物转化为无毒的脂质醇来预防铁死亡。尽管已报道硫链丝菌肽 (TST) 具有抗肿瘤作用，但其在胰腺癌中的作用及其潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现 TST 降低了胰腺癌细胞系的活力和克隆形成，以及细胞内铁过载、增加活性氧 (ROS) 积累、丙二醛 (MDA) 过度表达和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-PX) 消耗。从机制上讲，染色质免疫沉淀 (ChIP) 和双荧光素酶报告基因检测用于确认信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 与 GPX4 启动子区域结合并促进其转录，而 TST 通过调节 STAT3 阻断 GPX4 表达。最后，体内实验表明，TST抑制皮下移植肿瘤的生长并具有相当大的生物安全性。总之，我们的研究通过 STAT3/GPX4 信号传导确定了 TST 诱导胰腺癌细胞铁死亡的机制。
09
（9）Mitochondria bridge HIF signaling and ferroptosis blockage in acute kidney injury
期刊:Cell Death Dis 影响因子: 9.685
研究思路：
铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，在急性肾损伤 (AKI) 中起重要作用。先前的研究表明，激活 HIF 信号传导的脯氨酰羟化酶结构域蛋白 (PHD) 抑制剂可对 AKI 提供强有力的保护，AKI 的特征是显著的细胞死亡。然而，尚未阐明 AKI 中 PHD 抑制/HIF 信号传导与铁死亡之间的关系。在这里，我们回顾最近的研究来探讨这个问题。首先，我们将回顾有关 HIF 在促进线粒体自噬、抑制线粒体呼吸和调节氧化还原稳态方面的功能的文献。其次，我们将描述目前对铁死亡及其在 AKI 中的作用的理解，特别是从线粒体功能障碍的角度。最后，我们将讨论线粒体将 PHD 抑制/HIF 信号传导与 AKI 中的铁死亡联系起来的可能性。总之，我们提出 HIF 可以通过减少线粒体氧化应激和损伤来保护肾细胞免受 AKI 中的铁死亡。
参考文献
[1] Ferroptosis: machinery and regulation. DOI: 10.1080/15548627.2020.1810918
[2] Ferroptosis: past, present and future.
[3] Mechanisms and pharmacological applications of ferroptosis: a narrative review
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