海军军医大联合西南医科大在中医药领域取得重大突破！中药能够挑战IF=39.3实属不易！非编码RNA更是难得！看看思路有何独特之处

心肌梗死(MI)后心室重构是心力衰竭(HF)最常见的原因心肌的损失导致负荷的突然增加，从而引发神经体液级联反应，并诱发一种独特的心脏重构模式，其特征是全身扩张和远端非梗死性心脏肥厚。心肌梗死后重构过程中的远端肥厚与心功能障碍相似，是hf发展的独立危险因素。心肌细胞大小和腔室几何形状恢复到更正常的水平与心功能的改善以及心肌分子、代谢和细胞外基质特性的许多有益变化有关。这一过程被称为重塑可逆性，是治疗心肌梗死后心衰的一种很有希望的方法。

在过去的几十年里，大量的临床研究表明，通过现有的药物治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ANRIs、SGLT2拮抗剂等)或手术治疗(主动脉瓣置换术、在缺血性(心肌梗死后)和非缺血性HF人群中，心脏再同步化治疗和左心室辅助装置治疗明确与心功能和预后的改善有关。心衰治疗后无肥厚消退的患者与有逆转重构的患者相比，生活质量较差，死亡率增加。梗塞诱导的心脏重构和心衰的实验研究也显示了一致的结果，进一步支持心肌肥厚抑制对心肌梗死诱导的心衰的益处。因此，靶向肥厚消退可能是心室重构和心衰的潜在治疗策略。

黄芪是临床治疗慢性HF的常用中药，黄芪的主要有效成分已被证实为黄芪甲苷IV。近十年来，科学证据表明黄芪甲苷IV可显著逆转实验性慢性HF的不良重构，其直接作用靶点和作用尚不清楚。因此，黄芪甲苷可能为新药开发提供有价值的候选化合物。

因此，海军军医大学的张卫东、刘霞教授及西南医科大学段大跃教授团队近期发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：39.3）上发表题为“Astragaloside IV derivative HHQ16 ameliorates infarction-induced hypertrophy and heart failure through degradation of lncRNA4012/9456”的研究论文。这篇文章是基于中药黄芪的作用，但是作者并没有直接研究黄芪，而是从黄芪甲苷衍生物HHQ16出发，研究该衍生物的作用。文章涉及动物实验以及临床样本的验证，从动物到人，层次递进。

研究概要

逆转心室重构是治疗心肌梗死(MI)后心力衰竭(HF)的一种有希望的治疗方法。在这里，我们报道了一种新的小分子HHQ16，它是黄芪甲苷IV的优化衍生物，通过直接作用于心肌细胞逆转肥厚，有效地逆转梗死诱导的心肌重构和改善心功能。HHQ16的作用与心脏中新发现的egr2相关转录本lnc9456的强抑制有关。lnc9456在正常小鼠心脏中表达极低，但在左冠状动脉前降支结扎(LADL)心脏和肥厚刺激心肌细胞中表达显著上调。lnc9456在心肌细胞肥厚中的关键作用通过体外特异性过表达和敲除得到证实。lnc9456和G3BP2之间的物理相互作用增加了NF-κB核易位，引发了肥大相关的级联反应。HHQ16以高亲和力与lnc9456物理结合并诱导其降解。心肌细胞特异性lnc9456过表达诱导，但敲除可阻止ladl诱导的心肌肥厚和功能障碍。HHQ16逆转了lnc9456过表达的作用，但在lnc9456缺失后失去了保护作用，进一步证实了lnc9456是HHQ16的真正靶点。我们进一步确定了lnc9456的人类同源基因，也是egr2附属转录本lnc4012。同样，在扩张型心肌病患者肥厚性衰竭心脏中，lnnc4012显著上调。HHQ16也特异性结合lnnc4012，引起其降解并拮抗其增生性作用。通过小分子靶向降解病理性升高的lnc4012/lnc9456可能是一种新的有前途的策略，可以逆转梗死诱导的心肌肥厚和HF。

转自：“中北科研”微信公众号

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