四川大学，第一单位发Nature！

11月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华研究员、颜微研究员，联合山东大学孙金鹏教授、徐云飞教授、于晓教授作为论文共同通讯作者，在全球顶级科研期刊《Nature》发表了题为“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”的研究论文。

四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位。

该研究首次对临床重要精神疾病药物靶标TAAR1的药理学和分子机制进行了表征；发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；并基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体，为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

为了研究TAAR1与配体的药理学机制，研究团队探索了一系列内源性生物胺、临床药物等激活TARR1的多种G蛋白信号途径。基于药物分子的构效关系，筛选了一系列相关化合物配体库，发现了儿茶酚胺类药物Fenoldopam和A77363（两者均是多巴胺受体的激动剂）能够激活hTAAR1。不难发现，该类化合物分子具有与β-苯乙胺（β-PEA）相似的核心药效基团。

抗精神分裂症的经典药物大多数作用于多巴胺受体，而SEP-363856作为非多巴胺受体的新一代抗精神病临床药物，在药物研发历史上具有重要的里程碑意义。研究表明SEP-363856作为TAAR1的完全激动剂和5-HT1AR的部分激动剂，该研究探索了SEP-363856对TAAR1与5-HT1AR双靶点的作用机制，揭示了两类受体中的通用识别基序；进而发现了TAAR1中的F186位点对SEP-363856的识别和受体激活起关键作用，相对应，5-HT1AR中的K191对SEP-363856的识别并未有影响。

该研究多维度揭示了TAAR1受体的药理学机制，对未来精神分裂症、抑郁症等重大慢病的创新药物研发具有指导意义。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06804-z

转自：“TOP大学来了”微信公众号

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