Adv Sci | 南京医科大学金晖/李建勇/范磊发现靶向cGAS-STING通路抑制外周T细胞淋巴瘤进展并增强化疗疗效

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质的成熟T细胞恶性肿瘤。目前一线治疗效果较差，迫切需要新的药物来改善患者的预后。干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路与肿瘤促进之间存在密切关联，揭示了潜在的治疗靶点。

2023年12月25日，南京医科大学金晖、李建勇、范磊和南通大学施文瑜共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the cGAS-STING Pathway Inhibits Peripheral T-cell Lymphoma Progression and Enhances the Chemotherapeutic Efficacy”的研究论文，该研究探讨了cGAS-STING 通路的作用及其在PTCL进展中的潜在机制。单细胞RNA测序显示，cGAS-STING通路高表达，与PTCL增殖密切相关。cGAS的抑制阻断肿瘤生长，促进DNA损伤修复。

Cdc2样激酶1（CLK1）对cGAS抑制剂治疗后残余肿瘤细胞的存活至关重要，而CLK1抑制增强了对 cGAS 抑制剂的敏感性。单细胞动态转录组学分析表明，减少增殖相关的新生RNA是其潜在机制。一线治疗中，化疗引发的DNA损伤激活cGAS-STING通路，cGAS抑制剂可以与化疗药物协同杀伤肿瘤。cGAS-STING通路在PTCL中具有致癌性，而靶向cGAS可抑制肿瘤生长，CLK1可能是cGAS抑制剂的敏感性指标。上述发现为优化PTCL治疗策略提供了理论基础，尤其是在复发/难治性疾病患者中。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-15%。PTCL包括近30种不同的亚型，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和未另行指定的PTCL （PTCL-NOS），这两种最常见的亚型占PTCL病例的50%以上。PTCL的临床表现通常以炎症表型为主，包括皮疹、过敏、发热和自身免疫性溶血性贫血；炎症标记物水平较高意味着预后较差。由于其诊断困难且具有复杂的临床病理特征，尚不确定PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制。此外，传统化疗仍然是PTCL的一线治疗方法，但复发率和恶化率极高。因此，需要新的药物和治疗策略来改善PTCL患者预后，尤其是那些患有复发性/难治性（RR）疾病的患者。

文章模式图（摘自Advanced Science ）

环状GMP-AMP干扰素基因合成酶刺激因子（cGAS-STING）信号通路是一种与炎症和自身免疫相关的胞质双链DNA（dsDNA）感应通路。cGAS-STING触发先天免疫反应和干扰素信号传导，诱导炎性细胞因子和干扰素产生，以抵御微生物病原体的入侵。cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，因此是免疫治疗的潜在药理学靶点。虽然几种STING激动剂已进入临床试验阶段，但治疗效果不佳。

越来越多的证据表明，cGAS-STING通路可促进肿瘤转移并诱导免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管cGAS-STING通路在肿瘤中具有双重功能，但尚不清楚其在PTCL中的作用。该研究旨在探索cGAS抑制剂的潜在分子机制、有效性、敏感性指标和前瞻性联合治疗方案，首次证明了cGAS-STING通路激活在PTCL进展中起致癌作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306092

转自：“iNature”微信公众号

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