Adv Sci | 郑州大学刘章锁等团队合作发现维生素D受体激活对糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡调控的潜在机制

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的一种严重的微血管并发症。铁死亡是一种新的细胞死亡形式，对DN的发病机制至关重要，铁死亡引发的肾小管损伤在此过程中发挥着关键作用。大量研究表明，维生素D受体（VDR）通过抑制铁死亡有效发挥作用，但尚未完全阐明其潜在机制。

2023年12月25日，郑州大学刘章锁及Feng Qi共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“VDR Activation Attenuates Renal Tubular Epithelial Cell Ferroptosis by Regulating Nrf2/HO-1 Signaling Pathway in Diabetic Nephropathy”的研究论文。该研究验证了VDR激活的肾保护作用，并探索了VDR激活抑制db/db小鼠和高糖培养的近端肾小管上皮细胞（PTEC）铁死亡的机制。帕立骨化醇（PAR）是一种 VDR 激动剂，可以减轻肾损伤并预防肾功能不全。

PAR治疗可通过降低铁含量、提高谷胱甘肽（GSH）水平、减少丙二醛（MDA）生成、降低铁死亡介质转铁蛋白受体1（TFR-1）的表达、增强铁蛋白重链（FTH-1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11（SLC7A11）等阴性铁死亡介质的表达来抑制PTEC铁死亡。从机制上讲，VDR 激活上调 NFE2 相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路，并抑制PTEC中的铁死亡。结果表明，VDR激活通过调节Nrf2/HO-1信号通路抑制DN中PTEC的铁死亡。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病(DM)最常见的微血管并发症之一，已成为世界范围内肾衰竭的主要原因。然而，糖尿病肾病患者的治疗选择很少，仅有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）和钠依赖性葡萄糖转运蛋白2 （SGLT-2）抑制剂等，治疗效果较差。DN的发病机制涉及多个方面，长期以来“肾小球中心论”占主导地位。然而，越来越多的证据表明，肾小管损伤可能早于肾小球损伤。在糖尿病大鼠发生蛋白尿排泄和肾组织学缺陷之前，观察到近端肾小管上皮细胞线粒体动力学的变化。研究发现PTECs中的烟酰胺单核苷酸扩散回肾小球，影响细胞功能。此外无论是蛋白尿或非蛋白尿的DN患者，均会发生肾小管萎缩和间质纤维化通过分泌炎性细胞因子和促纤维化分子导致肾功能障碍。因此，肾小管病变的严重程度与糖尿病肾病的进展密切相关。

铁死亡是一种独特的非凋亡性调节细胞死亡类型，依赖于细胞内铁超载，其特征是脂质过氧化物的增加。近年来，许多研究表明，DN的发生和发展受到PTECs铁死亡的影响。Ferrostatin-1（Fer-1）是一种合成的抗氧化化合物，可通过降低活性氧（ROS）水平、去除细胞不稳定铁和消耗脂质过氧化物来抑制铁死亡。研究表明Fer-可以减轻II型糖尿病小鼠的肾小管损伤。然而，由于Fer-1在体内的稳定性较差，其应用受到限制。因此，开发一种新型铁死亡抑制剂用于DN治疗至关重要。

VDR激活上调HG培养的HK-2细胞中Nrf2和HO-1的表达（摘自Advanced Science ）

近期研究发现维生素D受体（VDR）可能是与DN中铁死亡相关的转录因子。越来越多的证据揭示了VDR激活的肾保护作用，包括免疫调节、炎症抑制和延缓纤维化。帕立骨化醇（PAR）是一种用于治疗肾脏疾病的活性VD。一项临床试验发现，接受PAR治疗的DN患者可减少白蛋白尿排泄。尽管已有大量文献证明其积极作用，但目前尚不清楚VDR激活如何影响DN中的铁死亡。据报道，VDR激活可抑制顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）中PTEC铁死亡。因此，值得探讨VDR激活在糖尿病条件下PTECs铁死亡中的作用。

该研究旨在探讨VDR激活对高糖培养的PTEC和DN小鼠模型的肾保护作用，并揭示其潜在机制。结果表明VDR激活通过抑制铁死亡来减轻糖尿病肾损伤，其中NFE2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)信号通路发挥了重要作用。总体而言，该研究为探索VDR激活在DN治疗中的潜力提出了新思路。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305563

转自：“iNature”微信公众号

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