Dev Cell | 浙江大学冯新华/肖睦揭示SFPQ 凝聚体阻断TGF-β抑制肿瘤发生的机制

TGF-β生长抑制反应的丧失是人类癌症的一个标志。然而，癌细胞对TGF-β耐药的分子机制仍未完全阐明。剪接因子脯氨酸和谷氨酰胺丰富(SFPQ)是一种朊病毒样RNA结合蛋白，在人类癌症中经常上调。

2023年12月15日，浙江大学冯新华及肖睦共同通讯（肖睦及王飞为本文共同第一作者）在Developmental Cell 在线发表题为“Smad4 sequestered in SFPQ condensates prevents TGF-β tumor-suppressive signaling”的研究论文，该研究发现SFPQ是TGF-β信号的有效抑制因子。SFPQ抑制TGF-β反应的能力取决于其驱动液-液相分离(LLPS)的朊病毒样结构域(PrLD)。

从机制上讲，SFPQ在其凝聚物中物理地抑制Smad4，从而将Smad4排除在Smad复合体和染色质占用之外，从而在功能上抑制Smad依赖性转录反应。因此，SFPQ缺乏或相分离活性的丧失使人类细胞对TGF-β反应极度敏感。总之，该研究确定了SFPQ通过LLPS抑制Smad转录激活和TGF-β肿瘤抑制活性的重要功能。

转化生长因子-β (TGF-β)和相关生长因子在后生动物组织稳态和胚胎发育过程中调控多方面的细胞反应。TGF-β信号通路失调导致发育异常、免疫紊乱和肿瘤发生。TGF-β主要通过Smad依赖性途径发挥其细胞功能。TGF-β受体激活后，Smad2和Smad3被磷酸化，并与Smad4形成异源复合物。Smad复合物在细胞核中积累，与各种转录因子和辅助因子合作，协调一系列基因转录，这对控制肿瘤的发生和发展至关重要。例如，在上皮细胞中，Smad复合物诱导的细胞周期抑制剂(如p15INK4B和p21CIP1)的上调和c-Myc的下调在介导TGF-β肿瘤抑制反应中起主要作用。因此，在胃肠道癌症中经常观察到TGF-β信号成分(如Smad4)的失活突变或缺失。然而，这种基因改变在大多数其他类型的癌症中是罕见的。因此，癌细胞摆脱TGF-β的生长抑制作用一定存在其他机制，具体机制尚不清楚。

剪接因子脯氨酸-谷氨酰胺丰富(SFPQ)是果蝇行为/人类剪接(DBHS)蛋白家族的一员，在RNA剪接和DNA修复中起重要作用。它与非含POU结构域的八聚体结合蛋白(NONO)、副散斑组分1 (PSPC1)、和长链非编码RNA (NEAT1)寡聚，在细胞核内形成无膜副散斑。此外，最近的一项研究表明，SFPQ、NONO、FUS RNA结合蛋白(FUS)和TATA-box结合蛋白相关因子15 (TAF15)可以在核核中形成转录抑制(CITIs)诱导的凝聚体，这取决于rRNA，而不是NEAT1。在结构上，SFPQ包含几个重要的结构域，如串联N端RNA识别基序(RRMs)、NONO/paraspeckle结构域(NOPS)、C端卷曲线圈结构域(CC)，特别是，一种内在无序的朊病毒样结构域(PrLD)，据报道，它驱动了几种RNA结合蛋白(RBPs)的液-液相分离(LLPS)。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

相分离已被认为是无膜体控制活细胞亚细胞组织的普遍机制。相分离集中信号因子，加速生化反应。相分离凝聚体不仅存在于细胞质中，也存在于细胞核中，以集中转录装置。据报道，在胚胎干细胞的特定基因增强子上，Smad3与主转录因子共相分离。然而，相分离如何选择性地分割不同的组分来控制细胞信号传导的活动仍然不清楚。

该研究发现SFPQ可以将肿瘤抑制因子Smad4隔离在其凝聚物中，从而抑制Smad的转录激活。具体来说，SFPQ解离Smad3-Smad4复合物并阻断Smad4的染色质占用。此外，SFPQ抑制TGF-β反应的能力取决于其LLPS和Smad4结合活性，而不是其RNA结合活性。SFPQ缺乏明显导致细胞对TGF-β抗生长反应过敏。一致地，SFPQ在人类肿瘤组织中经常上调，如肝细胞癌(HCC)。因此，SFPQ是TGF-β信号的重要调节因子，并揭示了一种对抗TGF-β肿瘤抑制反应的调节机制，这突出了相分离在肿瘤TGF-β耐药中的关键作用。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00618-4

转自：“iNature”微信公众号

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