Nature子刊 | 西安交通大学徐峰等团队合作开发新的水凝胶，调节血管发生和血管新生中的内皮细胞生长

血管发生和血管新生过程中，内皮细胞（EC）生长从重塑周围基质开始，然后进行细胞之间的相互作用以形成多细胞血管系统。基质的机械可塑性，即通过外部牵引永久变形的能力，是调节细胞行为的关键。然而，基质可塑性对EC生长过程中细胞间相互作用的影响，以及所涉及的分子途径，仍然难以捉摸。

2023年12月14日，西安交通大学徐峰及杜克大学Sharon Gerecht共同通讯在Nature Communications 发表题为“Hydrogels with tunable mechanical plasticity regulate endothelial cell outgrowth in vasculogenesis and angiogenesis”的研究论文，该研究利用动态网络和共价网络的组合策略，开发了一种具有可调可塑性的胶原-透明质酸水凝胶平台。

该研究发现，尽管水凝胶可塑性的增加促进了ECs对基质的重塑，但最大的管腔和最长的侵入距离出乎意料地出现在中等塑性的水凝胶中，而不是最高的水凝胶中。水凝胶的高可塑性促进了EC的稳定整合素簇和黏着斑激酶的募集，其收缩力过度增强，从而下调血管内皮钙粘蛋白表达并破坏单个EC之间的粘附连接。该研究通过数学模拟和体内血管生成测试进一步验证，表明基质可塑性的平衡促进了细胞-基质结合和细胞间粘附，从而促进了血管组装和侵袭。

许多血管疾病和紊乱，从轻微的雷诺病或慢性伤口到严重的外周动脉疾病，甚至致命的缺血性中风，仍然给全世界带来痛苦。血管形成是内皮细胞(ECs)通过单个ECs的联合或ECs从预先存在的血管出芽向病变周围管腔生长的形态发生。EC在血管发生和血管新生中的生长显示出治疗血管相关疾病的巨大潜力。体内的ECs被细胞外基质（ECM）包围，ECs和ECM之间的相互作用在调节内皮细胞的生长中起着至关重要的作用。因此，揭示ECM信号对EC生长的影响及其潜在机制对于控制血管形成非常重要。

ECM的力学感知已经成为影响EC行为的关键因素，这导致了各种工程弹性水凝胶的开发，它们具有针对EC生长的定制力学性能。研究证实，ECs的血管发生和血管新生可以在具有合适刚度的合成水凝胶中进行工程设计。然而，这种工程弹性水凝胶与天然ECM或其衍生物之间在EC生长的最佳效率方面仍存在相当大的差距，这需要深入了解天然ECM中涉及的机械传感线索。

除了刚度之外，最近积累的证据表明，由于非共价交联的快速缔合和解离，通过物理相互作用交联的自然ECM网络具有动态重塑行为。当自然ECM受到细胞产生的牵引力时，基质网络往往会经历永久位移或变形，即所谓的机械塑性。可塑性ECM网络可以很容易地根据细胞进行重塑和重新排列，从而促进复杂的细胞行为。尽管基质可塑性在调节单个细胞行为中的作用最近已得到充分认可，但应更多地关注基质可塑性如何调节血管新生和血管发生中EC的生长，这不仅包括单个EC的基质重塑，还包括细胞间相互作用。然而，设计具有独立于刚度和生物活性的可调机械塑性的水凝胶来促进EC生长仍然是一个挑战。此外，虽然整合素、黏着斑激酶(FAK)和/或细胞收缩性等机械传感信号已被证明可以响应基质刚度来调节内皮细胞组装，但对于转导内皮细胞基质可塑性的潜在分子途径仍有有限的了解。

EC在塑料水凝胶中生长的分子途径（图源自Nature Communications ）

该研究开发了具有独立于刚度的可调机械塑性的水凝胶，用它评估了基质可塑性在介导血管发生和球状体萌芽中EC生长中的作用。更具体地说，研究开发了动态/共价交联策略，以设计具有可控可塑性的透明质酸（HA）水凝胶网络，与生物活性胶原蛋白 I（Col I）纤维互穿。该研究证明具有高可塑性的水凝胶中的单个EC上调整合素簇和稳定的黏着斑（FAs），促进细胞收缩，从而促进复杂的血管组装。该研究进一步说明，由水凝胶的高可塑性诱导的细胞收缩力增强会破坏细胞间粘附连接的稳定性，从而阻止EC侵袭。这些发现表明，在具有中等可塑性的水凝胶中平衡细胞收缩力可以促进连续的EC迁移和血管稳定性。综上所述，该研究加深了细胞-基质和细胞-细胞相互作用的潜在力学感知机制的理解，也有助于优化组织工程和血管再生的生物材料设计，对基础和转化方法具有意义。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43768-0

转自：“iNature”微信公众号

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