Mol Cell | 武汉大学宋启斌/张平锋/李娟娟等合作揭示了炎症小体组装和激活的新机制

核苷酸结合结构域(NBD)、富含亮氨酸重复序列(LRR)和含pyrin结构域(PYD)的蛋白3 (NLRP3)炎症小体是先天免疫反应的重要介质。NLRP3如何响应刺激并启动NLRP3炎性体的组装尚不完全清楚。

2023年12月12日，武汉大学宋启斌、张平锋、李娟娟及乔治城大学裴华东共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“ZDHHC5-mediated NLRP3 palmitoylation promotes NLRP3-NEK7 interaction and inflammasome activation”的研究论文，该研究发现一种细胞代谢物棕榈酸酯通过增强其S-棕榈酰化，与脂多糖刺激协同作用，促进NLRP3的激活。NLRP3翻译后在LRR结构域被锌指和天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸5 (ZDHHC5)棕榈酰化，促进NLRP3炎性体的组装和激活。

沉默ZDHHC5可阻断NLRP3寡聚化、NLRP3-NEK7相互作用和细胞内ASC大聚集体的形成，从而在人细胞和小鼠中抑制caspase-1激活、IL-1β/18释放和GSDMD切割。ABHD17A使NLRP3去棕榈酰化，并且发现NLRP3的一种人类遗传性疾病相关突变与ABHD17A结合缺陷和超棕榈酰化有关。此外，Zdhhc5-/-小鼠在体内表现出NLRP3炎性体活化缺陷。综上所述，该研究揭示了炎症小体组装和激活的内源性机制，并提示NLRP3棕榈酰化是治疗NLRP3炎症小体驱动疾病的潜在靶点。

核苷酸结合结构域(NBD)、富亮氨酸重复序列(LRR)和含吡啶结构域(PYD)的蛋白3 (NLRP3)构成了一个重要的炎性小体传感器，在外界刺激如细菌脂多糖(LPS)、钾离子载体和细胞外ATP等刺激下，介导caspase-1激活和炎症细胞因子白介素1β (IL-1b)/白介素18 (IL-18)的分泌。NLRP3通过PYD与含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)相互作用，而ASC的caspase募集结构域(CARD)又反过来募集caspase-1 (CASP1)的CARD结构域，形成NLRP3炎性体。炎性小体的激活导致炎症细胞因子IL-1β和IL-18的加工和随后的分泌。NLRP3炎性小体的异常激活与遗传性NLRP3突变引起的获得性炎症性疾病和低温素相关周期性发热综合征(CAPS)有关。然而，NLRP3响应多种刺激并启动NLRP3炎性体组装的确切机制尚不完全清楚。

棕榈酸是一种长链饱和脂肪酸，是各种脂质的关键成分，对细胞膜组织起重要作用。棕榈酰链作为蛋白质S-棕榈酰化的供体，这是一种共价和可逆的脂质修饰，专门针对蛋白质的半胱氨酸残基。最近的研究表明，棕榈酸盐，无论是来自外源性脂肪酸摄取还是从头合成脂肪酸，都可能作为蛋白质棕榈酰化的底物并调节蛋白质功能。在人类细胞中，棕榈酰转移酶和去棕榈酰化酶分别催化棕榈酸盐的添加和去除。棕榈酰化越来越被认为是改变靶蛋白定位、稳定性和功能的重要事件。棕榈酰化失调与多种疾病有关，包括代谢综合征、癌症、神经系统疾病和感染。先前的研究也表明，一些脂肪酸或其氧化产物，如氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，可以激活NLRP3，但这些脂质调节NLRP3活性的分子机制仍然是难以捉摸的。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

该研究证明棕榈酸诱导的NLRP3的S-棕榈酰化是炎症小体组装和激活的内源性调节剂。阻断IL-1β信号是治疗这些疾病的常用策略然而，除了IL-1β, NLRP3炎症小体也诱导IL-18的产生和焦亡。由于IL-18和焦亡都具有促炎和致病性，因此靶向NLRP3炎性小体的组装，而不是下游的IL-1β，可能是治疗这些疾病的更好策略。因此，通过抑制ZDHHC5或上调ABHD17A来挽救NLRP3棕榈酰化的稳态可能是NLRP3相关艾滋病或慢性代谢性疾病的潜在治疗策略。

武汉大学人民医院为本文的第一作者单位，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌、张平锋教授、乳腺中心李娟娟教授和乔治城大学裴华东教授为共同通讯作者，肿瘤中心郑斯豪博士，博士生阙祥勇，硕士生王淑贤和周琦为本论文的共同第一作者，武汉大学人民医院姚颐教授，安萍教授以及乔治城大学的马俊峰教授也参与了部分工作。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00960-7

转自：“iNature”微信公众号

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