Mol Cell | 四川大学余雅梅/陈强揭秘多功能“哪吒”系统的抗噬菌体机制

为了应对持续暴露于噬菌体感染，细菌进化出了多种抗病毒防御机制。

2023年12月13日，四川大学陈强及余雅梅共同通讯（唐冬梅及陈怡君为本文共同第一作者）在Molecular Cell 在线发表题为“Multiple enzymatic activities of a Sir2-HerA system cooperate for anti-phage defense”的研究论文，该研究报道了一个由Sir2 NADase和HerA解旋酶组成的细菌双组分防御系统。

冷冻电镜显示，Sir2和HerA组装成1 MDa超分子十八聚体。出乎意料的是，这个复合体表现出多种酶活性，包括ATP酶、NAD酶、解旋酶和核酸酶，它们以复杂的方式共同作用，以实现抗噬菌体的功能。因此，作者将这一防御系统命名为“哪吒”，以纪念中国神话中使用多种武器击败敌人的神战士。研究结果表明，哪吒可以感知噬菌体感染，自我激活以阻止细胞生长，消除噬菌体基因组，随后失活以允许细胞恢复。总的来说，“哪吒”代表了细菌用来抵御病毒感染的复杂和多方面策略的典范。

原核生物和病毒之间正在进行的军备竞赛为创造大量抗病毒免疫系统提供了强大的进化力量。对抗噬菌体防御系统的研究导致了重要生物技术工具的发展，如限制性内切酶和CRISPR-Cas。近年来，在细菌中发现了大量新的抗噬菌体防御系统。这些防御系统显示出巨大的多样性，这意味着原核免疫比以前认为的要复杂得多。然而，大多数噬菌体的抗噬菌体机制迄今尚不清楚。特别是，防御系统如何感知噬菌体感染，以及在某些情况下，防御系统如何在消除噬菌体感染后关闭仍然是主要的未解之谜。

已知的细菌防御策略可分为以下三大类:噬菌体核酸降解、流产感染和抑制DNA和RNA合成。该研究检测了一个机制未知的防御系统，它是通过筛选与细菌抗噬菌体防御岛中已知防御系统相关的基因来确定的该系统由两个基因组成，分别为Sir2 NAD+水解酶和HerA解旋酶。研究发现这两种成分形成了一个稳定的十八聚体，并执行多种酶活性，合作帮助细菌细胞从噬菌体感染中存活。研究人员以中国神话中的“哪吒”的名字为这个防御系统命名。“哪吒”有“三头六臂”的形态，使用多种武器对抗敌人，就像在这个防御系统中观察到的多方面协调一样。

研究表明“哪吒”(Sir2-HerA复合物)具有多种酶活性，包括ATP酶、NAD酶、解旋酶和核酸酶。其解旋酶活性优先于分叉DNA，其核酸酶活性优先于单链DNA (ssDNA)。重要的是，(d)ATP抑制Sir2-HerA复合物的NAD酶、解旋酶和核酸酶的活性。噬菌体感染后，噬菌体的复制会增强“哪吒”的ATP酶活性，导致细胞内ATP的消耗。ATP耗竭激发“哪吒”多种酶活性。它的NADase活性消耗NAD+导致细胞停滞。

噬菌体基因组复制产生的分叉DNA被“哪吒”解旋酶识别并解绕成ssDNA, ssDNA作为底物随后被“哪吒”核酸酶降解。噬菌体核酸的消除下调了“哪吒”的ATP酶活性，恢复了细胞ATP水平，从而抑制了哪吒的多种酶活性。“哪吒”NADase的失活会增加细胞NAD+水平，使细胞从生长停滞中恢复过来。因此，“哪吒”具有感知噬菌体感染和噬菌体DNA消灭的能力，能够自动调节自身多种酶活性，特异性消灭噬菌体核酸。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00955-3

转自：“iNature”微信公众号

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