Cell/Dev Cell | 中国科学院焦建伟团队发现星形胶质发生的调控新机制

作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞具有高度的异质性。虽然疾病状态下小胶质细胞的促炎表型是由代谢转化驱动的，但小胶质细胞代谢重编程的机制以及是否影响周围的星形胶质细胞祖细胞尚未得到很好的阐明。

2023年12月14日，中国科学院动物研究所焦建伟团队在Developmental Cell在线发表题为“BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development”的研究论文，该研究发现BACH1能够改变小胶质细胞代谢，影响小鼠脑发育过程中的星形胶质发生。

转录因子BTB和CNC同源物1 (Bach1)通过抑制糖酵解过程中的两个关键酶HK2和GAPDH来减少乳酸的产生。小胶质细胞的代谢扰动减少了Lrrc15启动子上乳酸依赖性组蛋白修饰的富集。小胶质细胞衍生的LRRC15与CD248相互作用，参与JAK/STAT通路并影响星形胶质发生。此外，Bach1cKO-Cx3小鼠表现出异常的神经元分化和焦虑样行为。总之，这项工作表明，在早期大脑发育过程中，小胶质细胞代谢稳态的维持与星形胶质发生密切相关，为星形胶质发生和相关疾病提供了见解。

另外，2023年12月12日，中国科学院动物研究所焦建伟研究组、广州国家实验室董骥研究组、北京大学杜鹏研究组和北京大学靳蕾研究组合作共同通讯在Cell 在线发表题为“Spatiotemporal transcriptome atlas reveals the regional specification of the developing human brain”的研究论文，该研究通过结合空间转录组学(scStereo-seq)和scRNA-seq，建立了6-23孕周(GWs)人类大脑多个区域的时空发育图谱。研究发现，在GW8左右，径向胶质细胞(RG)表现出区域异质性和特定的空间分布。有趣的是，RG亚型的区域异质性有助于随后的神经元特化。具体来说，两种间脑特异性亚型产生谷氨酸能和GABA能神经元，而腹侧中脑的亚型与多巴胺能神经元相关。新皮质和间脑具有相似的GABA能神经元亚型。此外，作者发现少突胶质前体细胞和GABA能神经元之间的细胞间相互作用影响并促进了神经元的发育，并伴有区域特异性。总之，这项研究为发展中的人类大脑的区域特化供了全面的见解（点击阅读）。

小胶质细胞起源于胚胎日(E)8.5之前的原始巨噬细胞，并通过循环系统进入脑雏形。星形胶质细胞起源于神经元和少突胶质细胞的共同神经祖细胞(NPCs)。在神经发生早期，NPCs的JAK/STAT通路被沉默。然后，JAK受体被激活，磷酸化和乙酰化后的STAT3二聚体激活星状发生相关基因的转录。在神经炎症的情况下，小胶质细胞先于星形胶质细胞作出反应，两者之间的双向交流更为明显。结合小胶质细胞和星形胶质细胞祖细胞在空间上的接近性，有必要探讨小胶质细胞与星形胶质细胞发生的关系。

分泌因子是改变星形胶质细胞表型的重要介质，其中膜受体-配体通讯的形式尚未得到很好的阐明。先前的研究表明，小胶质细胞数量减少/吞噬表型异常和星形发生紊乱可导致焦虑样行为。为了适应和协调大脑的不同需求，小胶质细胞在发育过程中必须经历一系列的重新编程。然而，目前尚不清楚小胶质细胞是否在神经发育的不同阶段进行代谢编程，以定向大脑的转换需求。

虽然最近的研究已经绘制了小胶质细胞在不同发育阶段的转录图谱，但参与启动代谢重编程的特定转录因子尚未明确。对差异表达基因的综合分析发现，BTB和cap 'n 'collar (CNC)同源1 (Bach1)转录因子可能与小胶质细胞代谢适应有关。众所周知Bach1的调节功能包括线粒体代谢、糖酵解、血红素稳态、细胞周期和有丝分裂。

大多数研究策略都集中在Bach1在调节氧化磷酸化和糖酵解之间的代谢重编程中的作用。对肺癌细胞的RNA测序(RNA-seq)和染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)的综合分析发现，Bach1激活了其在己糖激酶2 (Hk2)和甘油醛3-磷酸脱氢酶(Gapdh)启动子处进行转录，以调节葡萄糖消耗和乳酸生成最近，糖酵解产生的乳酸被认为是组蛋白乳酸化的底物，组蛋白乳酸化修饰已显示出刺激基因转录的有趣功能。作为糖酵解调控的重要调控因子，探索Bach1在发育中的小胶质细胞代谢程序中的功能尤其令人兴奋。

该研究发现小胶质细胞中Bach1的缺失通过限制Hk2和Gapdh的转录来减少乳酸的产生。在这些预测的组蛋白乳酸化结合位点中，H4K12la位点的显著减少是有趣的。研究发现Lrrc15在小胶质细胞和星形胶质细胞祖细胞之间的通讯中起着至关重要的作用。综上所述，研究结果表明，小胶质细胞代谢重编程的信号与星形胶质细胞祖细胞上的受体相互作用，调节胚胎发育过程中的星形胶质细胞发生。该研究提供了对小胶质细胞代谢稳态、小胶质细胞-星形胶质细胞通讯和焦虑样行为的见解。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00616-0

转自：“iNature”微信公众号

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