Nature | 中国科学院姜道华/赵岩揭示人囊泡单胺转运蛋白2的转运和抑制机制
2024/1/4 8:51:51 阅读:88 发布者:
囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)在突触前囊泡中积累单胺用于储存和胞吐释放,在单胺能神经传递中起重要作用。单胺能系统功能障碍可引起许多神经和精神疾病,包括帕金森病、运动过度障碍和抑郁症。利血平和丁苯那嗪抑制VMAT2分别可缓解高血压和亨廷顿病的症状。
2023年12月11日,中国科学院物理研究所姜道华及中国科学院生物物理研究所赵岩共同通讯在Nature 在线发表题为“Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2”的研究论文,该研究描述了人VMAT2与5-羟色胺和3种临床药物在3.5-2.8 Å络合的冷冻电镜结构,证明了VMAT2运输和抑制的结构基础。
利血平和酮舍林占据底物结合口袋,分别将VMAT2锁定在面向细胞质的和面向管腔的状态,而丁苯那嗪则在VMAT2特异性口袋中结合,并将VMAT2锁定在闭塞状态。此外,不同状态下的结构揭示了VMAT2输运循环的结构基础。该研究为了解VMAT2的底物识别、转运、药物抑制和药理学机制奠定了结构基础,同时为合理设计潜在的治疗方法提供了线索。
单胺类神经递质通过调节单胺类神经递质胞外释放来控制多种形式的人类认知功能和行为。两种囊泡单胺转运蛋白VMAT1(由SLC18A1编码)和VMAT2(由SLC18A2编码)负责将单胺类神经递质,包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、肾上腺素(EP)、去甲肾上腺素(NE)和组胺(HA)包装到分泌囊泡中储存并随后释放。这两种VMAT均在外周单胺能细胞中表达,而VMAT2在大脑中所有单胺能神经元中表达。VMAT2对单胺类底物的亲和力高于VMAT1。VMATs的转运活性是由液泡H+-ATP酶产生的质子电化学梯度驱动的,它消耗两个流明的质子来交换一个细胞质单胺。
VMAT是溶质载体(SLC) 18家族的成员,该家族还包括由SLC18A3编码的囊泡型乙酰胆碱转运蛋白(VAChT)和由SLC18B1编码的囊泡型多胺53转运蛋白(VPAT)。SLC18转运蛋白属于主要促进物超家族(MFS),其成员使用一般的交替进入机制将种底物跨膜转运。近年来,基于同源性模型的结构导向研究已经帮助鉴定了参与质子化和底物识别的残基,以及VMAT2转运循环中的具体步骤。尽管广泛的研究已经揭示了它的生物学和药理学特性,但关于底物识别和底物易位与VMAT2中质子梯度耦合的基本问题仍然是难以捉摸的。
人VMAT2的功能表征及结构(图源自Nature )
VMAT2是一个重要的治疗靶点。然而,缺乏准确的VMAT2模型阻碍了针对VMAT2的潜在治疗方法的发展。利血平(RES)和丁苯那嗪(TBZ)是两种经典的VMAT2抑制剂,长期以来一直被用作研究VMAT2性质的重要工具。由于其抗高血压的特性,自20世纪50年代以来,RES已被广泛用于治疗高血压。RES竞争性地抑制这两种VMAT略微有利于VMAT2。RES与VMATs的结合被质子梯度加速,这表明至少需要一个质子来驱动转运体暴露细胞质侧的亲和位点。与RES相比,TBZ是VMAT2的非竞争性特异性抑制剂,在临床上用于治疗多动性运动障碍,包括亨廷顿氏病和图雷特氏综合征。此外,降压药酮舍林(ketserin, KET)是一种特性良好的5-HT2受体拮抗剂,也能以非竞争性方式有效抑制VMAT2 。然而,RES、TBZ和KET在VMAT2中的确切结合模式以及它们对VMAT2不同调制的结构基础仍不清楚。
该研究测定了人VMAT2与底物5 -羟色胺和上述3种药物复合物的冷冻电镜结构,揭示了VMAT2中5-羟色胺、RES、TBZ和KET的详细结合位点,以及它们在原子水平上的作用机制。这些发现为VMAT2的转运和抑制提供了重要的机制见解,这将推动未来针对VMAT2的潜在治疗方法的发展。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06926-4
转自:“iNature”微信公众号
如有侵权,请联系本站删除!