J Hepatol | 南方医科大学陈烨/龚伟/陈鹏发现​遗传性1型酪氨酸血症的潜在治疗新策略

遗传性1型酪氨酸血症(HT1)是由延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH) 活性丧失引起的，可导致致死性肝损伤。HT1的治疗选择仍然有限。

2023年11月10日，南方医科大学陈烨、龚伟及陈鹏共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“An engineered Escherichia coli Nissle strain prevents lethal liver injury in a mouse model of tyrosinemia type 1”的研究论文，该研究发现在酪氨酸血症1型小鼠模型中，一种工程大肠杆菌Nissle菌株可预防致死性肝损伤。大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)被设计表达酪氨酸代谢基因和小肠缺氧条件下的响应基因(EcN-HT)。EcN-HT在体外系统中消耗酪氨酸并产生左旋多巴。

重要的是，在Fah-KO小鼠中，口服EcN-HT增强了酪氨酸的降解，减少了毒性代谢物的积累，并保护了致死性肝损伤。RNA-seq分析显示EcN-HT挽救了模型小鼠肝脏中的整体基因表达模式，特别是与代谢信号和肝脏稳态相关的基因。此外，EcN-HT治疗在小鼠肠道中被发现是安全且耐受性良好的。总之，该研究是首次报道一种工程活细菌可以降解酪氨酸并减轻HT1小鼠的致死性肝损伤。EcN-HT代表了一种具有治疗这种疾病潜力的新型工程益生菌。

遗传性酪氨酸血症1型(HT1)是一种常染色体隐性遗传疾病，由延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)缺乏引起，FAH是催化酪氨酸降解最后一步的酶。HT1在全球大约每10万名活产婴儿中发生1例，但病例似乎集中在加拿大萨格奈-圣约翰湖等某些地区。预防HT1相关致死性肝损伤的标准方案包括限制酪氨酸/苯丙氨酸饮食，同时给予 2-(2-硝基-4-三氟甲基苄基)-1,3-环己二酮(NTBC或nitisinone) 。如果HT1在出生后的最初几周得到确诊和治疗，严重的肝损伤可以得到缓解。然而，这种治疗策略不方便、昂贵，而且无法治愈。

此外，即使在早期诊断和持续治疗的患者中，长期肝功能也可能受损，而与健康对照组相比，这一人群的肝细胞癌发病率显著增加。随着CRISPR技术的发展，治疗HT1的尝试主要集中在逆转FAH酶的缺乏。然而，到目前为止，这种方法只能修复一小部分受影响的肝细胞，这不足以解决人们关于肝细胞癌(HCC)的担忧。此外，考虑到目前使用的基因转移载体所面临的挑战，包括潜在的免疫原性和有限的“货物”携带和趋向性能力，HT1的基因治疗预计将是一个耗时的过程，从长远来看，可能不是所有患者的可行选择。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

血浆中酪氨酸水平的升高及其有毒副产物，包括富马酰乙酸 (FAA)和琥珀酰丙酮(SA)，与肝损伤和肾功能障碍有关。酪氨酸既可以直接从饲料中获得，也可以通过苯丙氨酸羟化酶活性将日粮中苯丙氨酸直接转化。虽然目标没有明确定义，但酪氨酸浓度低于400 μmol/L被认为是安全的。研究表明，旨在降低有毒酪氨酸代谢物水平的干预措施(饮食或治疗)可能有助于减轻HT1相关的器官损伤。然而，饮食中蛋白质摄入不足会导致发育不良，对许多患者来说，终生遵守处方饮食可能会有问题。考虑到宿主和微生物代谢途径之间的重叠和互补性，肠道微生物组提供了通过降解可能有毒的膳食产品来调节宿主代谢的机会。

人类的共生细菌，尤其是乳酸菌和埃希氏菌，通常被认为是医学工程的合适宿主。其中，大肠杆菌Nissle(EcN)是一种遗传易感的益生菌，在人类中具有良好的安全记录，是一种受欢迎的基础菌株。EcN是一种在欧洲广泛使用的益生菌，在人类摄入一周后的粪便中检测不到。这是有益的治疗价值，因为它不会在宿主中定植或实质性地改变其微生物组，这使得EcN每天用于治疗慢性疾病是可行的。

该研究设计了一种环境敏感(胃肠道的微氧或厌氧环境)EcN菌株，EcN-HT，它消耗酪氨酸并将其转化为左旋多巴，使其非常适合HT1的临床治疗。该研究首次报道了一种工程活细菌可以降解酪氨酸并减轻HT1小鼠的致死性肝损伤。EcN-HT代表了一种新型工程益生菌，具有治疗这种疾病的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.10.037

转自：“iNature”微信公众号

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