Nat Chem Biol | 山东大学孙金鹏/于晓/北京大学高宁揭示GPR101-Gs的冷冻电镜结构

GPR101是一种孤儿G蛋白偶联受体，积极参与能量稳态。

2023年11月9日，山东大学孙金鹏、于晓及北京大学高宁共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“Structure of GPR101-Gs enables  identification of ligands with rejuvenating potential”的研究论文，该研究报道了GPR101与Gs异源三聚体组成偶联的冷冻电镜结构，揭示了GPR101的独特特征，包括7TM束内细胞外环2的相互作用，疏水链包装介导的激活机制以及疾病相关突变的结构基础。

重要的是，在GPR101中鉴定了一个侧口袋，有助于在硅筛选中鉴定四种小分子激动剂，包括AA-14。AA-14 -GPR101-Gs的结构提供了AA-14在侧袋结合的直接证据。在功能上，AA-14部分恢复GH/IGF-1轴的功能，并在野生型小鼠中表现出几种返老还童的作用，而在GPR101缺陷小鼠中则没有这种作用。综上所述，GPR101激动剂的结构鉴定和功能分析表明，靶向这种孤儿受体具有恢复活力的潜力。

除了配体刺激活性外，许多G蛋白偶联受体(GPCRs)在相似受体表达水平下比其他受体表现出更高的内在组成活性。其中几种GPCRs的突变，如GPR52和GPR179，分别与亨廷顿氏病和先天性静止性夜盲症等疾病有关。许多这些具有高内在活性的GPCRs仍然是孤儿，缺乏有效的策略来调节它们的活性，这给针对这些疾病相关的GPCR的治疗开发带来了很大的障碍。

例如，GPR101是具有组成Gs和Gq活性的A类孤儿GPCR。GPR101在伏隔核和下丘脑中高表达，其中在50%以上表达厌氧肽前阿片黑素细胞皮质激素 (POMC)的神经元中检测到，表明其在能量稳态中起调节作用。因此，GPR101基因复制或突变导致X连锁肢端巨人症和其他内分泌疾病，如库欣病和肢端肥大症。值得注意的是，生长激素(GH)通常被描述为“生命之春”，并由GPR101严格控制，对衰老具有重要的临床益处。这些新出现的证据表明，操纵GPR101的构成活性可能具有重要的治疗潜力，特别是在治疗衰老和其他代谢疾病方面。然而，由于缺乏结构信息，靶向GPR101的小化学配体难以开发。

GPR101与Gs偶联的冷冻电镜结构（图源自Nature Chemical Biology ）

该研究表明，新发现的GPR101激动剂AA-14具有促生长激素的功能，它可以部分恢复老年小鼠GH/IGF-I轴的功能，改善代谢、身体和认知功能，与以前的治疗相比，循环GH的增加更少。AA-14治疗刺激的老年小鼠循环GH水平低于常规GH治疗水平的1%。值得注意的是，除了增加生长激素分泌外，AA-14还能提高其他激素的循环水平，如PRL、ACTH和TSH，这些激素可能共同有助于恢复青春。这些研究有望为开发安全性和效率更高的抗衰老疗法提供启示。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01456-6

转自：“iNature”微信公众号

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