NCB | 林世贤/何川/葛韵揭示糖基化修饰调控YTHDF1/3的翻译促进功能与相分离性质

N6-甲基腺苷(m6 A)是哺乳动物中最丰富的内部mRNA核苷酸修饰，调节细胞生理和分化的关键方面。YTHDF蛋白是m6 A修饰的主要读者，并在细胞质中发挥m6 A的生理功能。阐明YTHDF蛋白的调控机制是了解m6 A生物学的关键。

2023年11月9日，浙江大学林世贤、芝加哥大学何川及深圳湾实验室葛韵共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“O-GlcNAcylation determines the translational regulation and phase separation of YTHDF proteins”的研究论文，该研究报告了蛋白质翻译后修饰控制YTHDF蛋白生物学功能的机制。该研究发现YTHDF1和YTHDF3，而不是YTHDF2，携带高水平的营养传感O-GlcNAc修饰。

O-GlcNAcylation通过阻断YTHDF1和YTHDF3与mRNA翻译相关蛋白的相互作用，减弱了它们的翻译促进功能。进一步证明，O-GlcNAc对YTHDF1和YTHDF3的修饰可以调节应力颗粒的组装、稳定性和拆卸，从而更好地从应力中恢复。因此，该研究发现了YTHDF功能的重要调控途径，为mRNA m6 A的转录后调控功能增加了一层复杂性。

哺乳动物中最普遍的内部信使RNA修饰是m6 A，在整个转录组中有数万个位点发生，频率为所有腺苷的0.15-0.60%。多达60%的转录本包含至少一个m6 A修饰位点5。METTL3-METTL14甲基转移酶复合物安装了m6 A修饰，这些修饰被去甲基化酶ALKBH5和FTO去除。鉴于其转录本的高丰度，m6 A修饰在生理和疾病条件下调节许多生物过程就不足为奇了。m6 A的细胞效应包括mRNA加工、核输出、稳定性和翻译。这些作用可由m6 A结合蛋白(解读蛋白)介导，其通常包含一个m6 A特异性结合域和一个发挥生物功能的效应域。

哺乳动物YTH m6 A-RNA结合蛋白，包括YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3，是唯一的细胞质YTH家族m6 A阅读器，氨基酸序列高度相似。尽管对YTHDF 蛋白进行了广泛的研究，但关于不同YTHDF蛋白的细胞功能的报道相互矛盾。特别是，目前尚不清楚YTHDF蛋白是否以相似或不同的方式起作用，以及为什么YTHDF1和YTHDF3 (YTHDF1/3)蛋白在不同细胞系和实验条件下可能表现出不同的作用。

正如最流行的模型所描述的那样，YTHDF1提高mRNA的翻译效率，而YTHDF2促进mRNA的降解，而YTHDF3同时增强mRNA的翻译和降解。因此，YTHDF蛋白以上下文依赖的方式调节m6 A修饰mRNA的翻译和降解。最近的一份报告表明，YTHDF蛋白在其低复杂性结构域(lcd)上存在差异，这为其独特的功能提供了分子机制。相反，一些报道认为YTHDF蛋白冗余地介导mRNA降解，但没有可检测到的翻译促进作用。因此，影响YTHDF蛋白功能的因素仍然知之甚少。

O-GlcNAcylation调控YTHDF1/3的模型（图源自Nature Cell Biology ）

该研究报道了YTHDF蛋白的翻译后修饰(PTMs)控制其生物学功能。发现YTHDF1/3，而不是YTHDF2，可以被O-GlcNAc广泛和可逆地修饰在氨基(N)端LCDs上。O-GlcNAcylation是一个关键的营养感应PTM，由一对酶介导，O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAcase (OGA)。研究发现YTHDF1/3的O-GlcNAc修饰阻止了它们与翻译成分的相互作用，从而抑制了促进mRNA翻译的作用。这一机制被用来调节m6 A修饰mRNA在细胞周期不同阶段的翻译效率。此外，它在不同的细胞系和细胞环境中受到严格调控。此外，发现O-GlcNAcylation增加了应激颗粒(SGs)中YTHDF1/3蛋白的动力学，调节含有YTHDF1/3的SGs的组装和拆卸。因此，该研究直接将营养传感的O-GlcNAcylation修饰与m6 A-mRNA的代谢和翻译结合起来，并通过YTHDF蛋白提供了mRNA m6 A的另一层调节功能。

浙江大学林世贤课题组的博士后陈宇霖、博士生万芮希，芝加哥大学何川课题组的博士生邹钟毓为本文的共同第一作者。林世贤研究员、何川教授和葛韵研究员为本研究的通讯作者。

林世贤课题组聚焦于中心法则的翻译过程，整合交叉学科的研究手段，探索tRNA和蛋白质修饰的生物学功能和工程改造，并致力于开发新型生物医药，用于重大疾病和罕见遗传病的诊疗。欢迎感兴趣的博士后和研究生联系并申请加入。

深圳湾实验室葛韵课题组长期从事蛋白质糖基化修饰和功能蛋白改造及工具开发相关研究，因研究需要，现计划招聘化学生物学、分子生物学、有机化学等相关专业的博士后和联培博士生，详见深圳湾实验室官网招聘、招生信息。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01258-x

转自：“iNature”微信公众号

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