Circulation | 浙江大学陈静海等团队合作发现线粒体能量代谢和翻译是心脏再生的关键

线粒体在正常心脏功能中的重要性已得到充分认识，最近的研究表明，线粒体代谢的变化与某些形式的心脏病有关。先前的研究表明，小干扰RNA (siRNA)敲低线粒体核糖体蛋白S5 (MRPS5)可抑制线粒体翻译，从而导致有丝分裂核蛋白失衡。

2023年10月31日，浙江大学陈静海及南佛罗里达大学王大之共同通讯在Circulation（IF=38）在线发表题为“Reduced Mitochondrial Protein Translation Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration”的研究论文，该研究表明减少线粒体蛋白翻译能够促进心肌细胞增殖和心脏再生。该研究确定小鼠MRPS5单个等位基因的缺失会导致心肌细胞增殖和心脏再生的增加；这一观察结果与心肌梗死诱导后心功能的改善有关。

该研究发现ATF4(激活转录因子4)是Mrps5+/-小鼠心肌细胞线粒体应激反应的关键调节因子；此外，ATF4(激活转录因子4)调节Knl1(着丝点支架1)，导致心肌细胞增殖过程中细胞分裂增加。当Atf4的一个等位基因(Mrps5+/-/Atf4+/-)被基因删除时，Mrps5+/-小鼠心肌细胞增殖的增加被减弱，导致心脏再生能力的丧失。抑制MRPS5激活了一个保守的调节机制，增加了人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞的增殖。这些数据强调了MRPS5/ATF4在心肌细胞中的关键作用，并为心肌损伤治疗提供了令人兴奋的新研究途径。

尽管目前对潜在疾病机制的了解取得了巨大进展，但心血管疾病仍然是工业化国家和发展中国家的主要死亡原因。心肌梗塞（MI）或其他心肌损伤造成的重大损害通常会导致心力衰竭，或其他心肌损伤通常会导致心力衰竭，因为成人心肌在损伤后无法自我修复。哺乳动物新生儿的心脏确实在短时间内具有再生能力，但这种再生能力在出生后7天内逐渐丧失。虽然成年小鼠和人的心脏有一定的心肌细胞更新能力，但这种低的基础心肌细胞更新率不足以产生替换受损组织所需的心肌细胞数量。为了解决这个问题，全球心脏研究人员正在共同努力，以确定控制心脏再生的机制。哺乳动物模型是这些研究中使用的关键工具，因为它们与人类心脏病治疗的翻译相关。

与此同时，哺乳动物心脏正在失去其再生能力，线粒体成熟导致从无氧糖酵解和乳酸生成到有氧糖酵解和氧化磷酸化的转变，后一过程也取决于脂肪酸的可用性。最近的研究表明，抑制脂肪酸利用或代谢谱向无氧糖酵解的转变可促进心肌细胞增殖。这些发现表明，使线粒体代谢恢复到更不成熟的状态，具有较低的相对氧气产生和DNA损伤反应水平，可能是有效诱导心脏再生程序的一部分。然而，单靠这种代谢转变是不太可能的，这就强调了更好地表征与这一过程相关的其他信号通路变化的重要性。

线粒体翻译减少触发线粒体应激反应，激活ATF4信号通路（图源自Circulation ）

目前尚不清楚从线粒体到细胞核的通讯(称为线粒体逆行信号)是否在调节心肌细胞增殖中起作用。有丝核的通讯，包括顺行(从细胞核到线粒体)和逆行，旨在维持细胞在基础条件下和在各种应激反应下的稳态。线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)是线粒体到核的主要信号通路，它维持线粒体蛋白平衡，介导组织间的信号传导，调节机体衰老在哺乳动物中，综合应激反应是UPRmt激活的重要前体。综合应激反应是一个由4种激酶调控的适应性翻译程序，这些激酶通过磷酸化eIF2α(真核起始因子α)被不同的应激源激活。在磷酸化过程中，phospho-eIF2α优先翻译5 ' UTR中含有uORFs的mRNAs。

编码转录因子CHOP (C/EBP同源蛋白)、ATF4和ATF5的mRNAs都含有多个uORFs，并且需要eIF2α磷酸化才能翻译。这些转录因子随后转运到细胞核中，激活UPRmt或调节其他下游应激基因的转录，以促进细胞存活和线粒体网络的恢复。尽管UPRmt已被广泛证明在不同的心脏病模型(如慢性压力过载、缺血再灌注)中保护心脏，但其在心肌细胞增殖和心脏再生中的作用仍不明确。最近的一项研究表明，在体内强力霉素处理小鼠心脏抑制线粒体翻译和诱导UPRmt能够增强细胞周期和分裂相关的转录组这些数据支持UPRmt在心脏细胞增殖中的作用。此外，在ATF4功能丧失试验中观察到细胞增殖显著减少，表明ATF4对维持细胞增殖和防止线粒体应激至关重要。

线粒体是半自主的细胞器；然而，它们的功能在很大程度上仍然依赖于各种核编码蛋白的输入，其中许多仍有待研究。它们也利用自己的翻译机制，通过线粒体核糖体复合体，产生由线粒体基因组编码的13种蛋白质；这些包括参与电子传递链的蛋白质。MRPS5（线粒体核糖体蛋白 S5）是线粒体核糖体小亚基的重要组成部分，被认为是线粒体 mRNA 翻译的调节因子。此外，通过siRNA敲低Mrps5通过抑制线粒体翻译导致有丝分裂核蛋白失衡。这触发了秀丽隐杆线虫的UPRmt，这是一种保守的长寿机制。

该研究报道了线粒体翻译抑制对心肌细胞增殖和心脏再生的调节作用，发现小鼠心脏中MRPS5的杂合缺失通过激活ATF4信号来增强心肌细胞增殖和心脏再生，以响应心肌梗死。这项研究表明，线粒体翻译抑制通过线粒体应激反应和综合应激反应激活的ATF4信号，促进小鼠和人类心肌细胞增殖和心脏再生。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061192

转自：“iNature”微信公众号

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