PNAS | 厦门大学尤涵/刘文等合作揭示BRD4调控m6A甲基转移酶复合体及其在BETi/PARPi联合抗癌治疗中的功能

m6A甲基化转移酶复合体( MTC )的异常转录本表达在人类癌症中广泛存在，这表明一个失调的信号级联整合m6A RNA表观遗传学驱动肿瘤发生。然而，指导不同MTC亚基表达的转录机制仍不清楚。

2023年10月2日，厦门大学尤涵、刘文及空军军医大学叶菁共同通讯（鲁潇、彭立超及丁建成为论文共同第一作者）在PNAS 上在线发表题为“A deregulated m6A writer complex axis driven by BRD4 confers an epitranscriptomic vulnerability in combined DNA repair–targeted therapy”的研究论文，该研究发现了组蛋白乙酰赖氨酸阅读器BRD4和m6A书写复合物在人类癌症中的相互作用。BRD4直接刺激7个MTC亚基的转录本表达，从而维持核内书写复合物的完整性。

当BET被抑制后，BRD4 - MTC信号级联反应导致m6A的整体减少和随后BRD4依赖的转录组的动态改变，从而导致受损的DNA损伤反应，包括同源重组( HR )修复的激活和细胞凋亡的抑制。进一步发现，BET / PARP抑制的联合协同作用在很大程度上依赖于破坏HR和凋亡基因的m6A修饰，从而抵消患者来源的异种移植模型中PARP抑制剂( PARPi )的耐药性。总之，该研究揭示了BRD4依赖的表观遗传和MTC介导的表观转录组网络之间广泛的活性串扰，这提供了一种独特的治疗脆弱性，可以在联合DNA修复靶向治疗中加以利用。

N 6-methyladenosine ( m6A )是真核生物mRNA中最常见的修饰。一个多蛋白m6A书写复合物催化m6A甲基化，这个过程可以被FTO和ALKBH5逆转，这两个去甲基化酶被称为擦除器。该复合物包括METTL3、METTL14、WTAP和其他调节亚基，如VIRMA、ZC3H13、HAKAI和RBM15。WTAP是最佳底物招募和METTL3 / 14定位所必需的。VIRMA对于m6A特异性地沉积到3′UTR 至关重要。

ZC3H13促进写入复合物的核定位，而RBM15通过结合富U区促进某些RNA的甲基化。m6A的动态修饰与包括癌症在内的多种生物过程和人类疾病有关。最近的研究报道了一种乙酰化依赖的METTL3定位调节，其对转移扩散的影响可受促炎细胞因子的影响，使METTL3通过m6A依赖和非依赖的信号通路在不同的细胞区室发挥作用。

在人类癌症中，BRD4与m6A写作复合物表达和m6A丰度呈正相关（图源自PNAS ）

m6A对mRNA的主要生物学作用是维持mRNA的稳态，从而调节许多RNA代谢过程，包括转录、剪接、转运和翻译。m6A阅读器蛋白通过招募不同的调节机制来协调m6A修饰转录物的动态周转速率，从而导致mRNA稳定性的增加或减少。有趣的是，m6A写入复合体的表达水平在多种类型的癌症中往往失调。然而，调控MTC亚基异常表达的机制仍然是完全未知的。

溴结构域和超末端结构域( bromodomain and extra terminal domain，BET )家族包括溴结构域蛋白BRD2、BRD3、BRD4和睾丸特异性蛋白( BRDT )。通过识别组蛋白或靶蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，BET家族通过启动子结合或增强子结合来维持和促进转录。与m6A 书写复合物类似，BET蛋白在调节各种细胞事件和癌症发展中起着关键作用。

靶向BET蛋白的小分子( BETi )已成为潜在的治疗药物。BETi在癌症治疗中的应用通常是基于BET蛋白和关键致癌驱动因子之间的交叉对话，具有环境依赖性。然而，对BET抑制的广泛敏感性背后的机制在很大程度上仍然未知。BET抑制的原发性和获得性耐药常发生在癌症治疗期间。阐明BET蛋白的作用模式，特别是鉴定BET家族下游更广泛的致癌通路，将优化新一代BETi化合物的开发，使其临床获益最大化，同时降低细胞毒性。

文章模式图（图源自PNAS ）

该研究发现BET抑制在转录水平上抑制m6A书写复合物组分的表达，进而导致全局m6A丰度显著降低。BRD4负责MTC亚基的直接转录激活和随后的METTL3 / METTL14的核滞留。BETi处理通过双重调节m6A依赖的转录本周转导致HR修复减少和细胞凋亡增加。进一步研究证明，MTC亚基重组抵消了BETi和PARPi共给药引起的体内细胞毒性，支持m6A写入复合体对BETi / PARPi在人类癌症中的联合协同作用的贡献。在PARPi耐药的PDX模型中，BETi和PARPi共治疗导致MTC表达和m6A修饰严重受损，证实BRD4-MTC轴在指导DNA修复靶向治疗中的体内相关性。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2304534120

转自：“iNature”微信公众号

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