EMBO J | 武汉大学张静团队发现线粒体感知氧气变化的新机制

线粒体在肿瘤细胞适应低氧环境中发挥重要作用，但其具体机制尚不清楚。

2023年9月4日，武汉大学张静团队在 EMBO Journal 上在线发表题为“A mitochondrial EglN1-AMPKα axis drives breast cancer progression by enhancing metabolic adaptation to hypoxic stress”的研究论文，该研究通过线粒体蛋白质组学分析发现脯氨酰羟化酶Egl N1 ( PHD2 )在缺氧条件下聚集在线粒体上。β2β3环中的EglN1底物结合区域负责其线粒体转位，并有助于乳腺肿瘤的生长。此外，研究人员发现腺苷酸活化蛋白激酶α( AMPKα)是EglN1在线粒体上的底物。EglN1-AMPKα的相互作用对于它们相互的线粒体转位至关重要。

在常氧条件下，EglN1对AMPKα进行脯氨酰羟化后，AMPKα迅速解离，导致其立即从线粒体中释放。相反，缺氧导致Egl N1-AMPKα持续相互作用并在线粒体上积累，形成Ca2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶2 ( CMKK2 )-EglN1-AMPK α复合物，激活AMPKα磷酸化，保证代谢稳态和乳腺肿瘤生长。总之，该研究证实EglN1通过其β2β3环区域作为氧敏感的代谢检查点向线粒体传递缺氧应激信号，这表明EglN1是乳腺癌的潜在治疗靶点。

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，其发病率高达。缺氧导致代谢重编程和晚期肿瘤进展，这与高级别乳腺肿瘤和乳腺癌患者的不良预后有关，提高对癌细胞在缺氧条件下如何存活的理解促进了有效疗法的发展。例如，缺氧诱导因子( hypoxia-inducible factor，HIF )是一种已知的调节因子，可以驱动细胞对缺氧的适应。

在常氧条件下，HIF α被脯氨酰羟化酶EglN1 / 2 / 3羟基化，然后被Von Hippel Lindau ( VHL ) E3连接酶复合体靶向羟基化修饰，用于随后的泛素化和蛋白酶体降解。在缺氧条件下，由于脯氨酰羟化的抑制，HIF α被稳定，并与HIF1 β ( ARNT )二聚化，从而激活致癌过程，如血管生成、糖酵解和葡萄糖转运和红细胞生成。越来越多的证据表明，HIF通路以外复杂的相互作用网络有助于细胞对缺氧的适应。

线粒体作为细胞内氧的最大消耗者，首先应对氧水平的波动，是低氧诱导代谢重编程的主要场所。据报道，线粒体对缺氧的适应是通过HIF诱导核编码的COX4异构体2 ( COX4I2 )、线粒体蛋白酶LON、乳酸脱氢酶A ( LDHA )和丙酮酸脱氢酶激酶( PDK1 )的转录来调节ETC活性和TCA循环。缺氧还以不依赖HIF的方式通过线粒体电子传递链( ETC )促进超氧化物的生成，超氧化物导致过量Ca2 +的积累，导致Ca2 + /钙调蛋白依赖性蛋白激酶( CaMKK )激活，随后刺激能量感受器AMP激活的蛋白激酶( AMPK )抑制合成代谢，促进分解代谢，以恢复代谢稳态。

虽然众所周知，线粒体是细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的平台，以启动细胞信号传导，但它们如何作为氧传感信号的支架，从而在低氧胁迫下将它们的适合性传达给细胞的其他部分尚不清楚。该研究证明了脯氨酰羟化酶EglN1通过其β2β3环区域负责线粒体缺氧感知，以控制代谢稳态和乳腺癌进展。

文章模式图（图源自EMBO Journal  ）

武汉大学医学研究院博士研究生蒋维维、张梦瑶、高川为本论文的第一作者。本研究得到了省市“双一流”建设专项人才启动经费、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、湖北省自然科学基金及中国博士后科学基金等资助。武汉大学医学研究院仪器设备共享中心为本研究提供了有力的平台支持。

参考信息：

https://doi.org/10.15252/embj.2023113743

转自：“iNature”微信公众号

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