肿瘤免疫 | Nature子刊： 浙江大学曾浔/孙洁/肖浩文发现环孢素A耐药 CAR-T细胞在同种异体细胞存在下介导抗肿瘤免疫

嵌合抗原受体（CAR）-T疗法需要来自癌症患者的自体T淋巴细胞，这一过程既昂贵又复杂。来自同种异体来源的通用CAR-T细胞治疗可以克服这一局限性，但受到移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反应（HvGR）的阻碍。

近日，浙江大学曾浔、孙洁及肖浩文共同通讯在Nature Communications 发表题为“Cyclosporine A-resistant CAR-T cells mediate antitumour immunity in the presence of allogeneic cells”的研究论文，该研究将突变的钙调神经磷酸酶亚单位A（CNA）和CD19特异性CAR引入T细胞受体α常数（TRAC）位点，以产生对广泛使用的免疫抑制剂环孢菌素A（CsA）耐药的细胞。

与携带野生型CNA的CAR-T细胞相比，这些免疫抑制剂耐药通用型（IRU）CAR-T 细胞在存在CsA存在的情况下显示出更好的体外效应功能和在白血病异种移植小鼠模型中的抗肿瘤疗效。此外，IRU CAR-T细胞在同种异体T细胞和CsA存在的情况下，在体外和体内都保留了效应功能。最后，CsA戒断可恢复HvGR，充当可以消除IRU CAR-T细胞的安全开关。这些发现证明了CsA耐药CAR-T细胞作为一种通用的“现成”治疗选择的疗效。

在过去的几十年里，嵌合抗原受体（CAR）-T疗法被誉为癌症治疗的一个有前途的时代。然而，目前的自体CAR-T生产可能成本高昂、耗时，并且可能由于患者 T 细胞数量不足而无法满足治疗要求。然而，这些局限性可以通过同种异体CAR-T疗法来克服。同种异体CAR-T细胞疗法的应用应解决两个关键问题：移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥（HvGR）。通过消融αβ TCR、使用γδ T细胞、选择具有非自身抗原的特异性T细胞或干扰αβ TCR表达，在减少不必要的GvHD方面已经取得了巨大进展。然而，HvGR缩短了通用型CAR-T细胞的持久性，阻碍了其抗肿瘤活性，仍然是通用型CAR-T疗法面临的挑战。

环孢素A（CsA）是一种一线免疫抑制药物，与亲环素A结合，抑制T细胞中活化T细胞（NFAT）的核因子去磷酸化和下游信号传导。CsA广泛用于器官移植，安全性问题有限。钙调神经磷酸酶亚基A（CNA）与CyPA形成复合物，CNA上某些氨基酸的突变可以破坏CsA-CyPA的对接，从而恢复NFAT去磷酸化和随后的T细胞活化。

该研究描述了免疫抑制剂耐药通用（IRU）CAR-T 细胞的发展，其中CAR和突变的CNA（mCNA）（V314R和Y341F）基因入T细胞受体α常数（TRAC）位点以破坏TCR表达并阻止 GvHD。研究发现，IRU CAR-T细胞在CsA诱导的免疫抑制环境中保留了抗肿瘤作用，而HvGR在很大程度上受损。此外，在必要时停用CsA后，IRU CAR-T细胞可被宿主T细胞清除，增加了该CAR-T疗法的安全性。

停用CsA可恢复受体T细胞对IRU CAR-T细胞的排斥反应。图自：Nature Communications

该研究发现IRU CAR-T细胞在体外和体内都存在CsA的情况下可以保持增殖、细胞毒性、细胞因子分泌和抗肿瘤活性。联合敲除αβ TCR, IRU CAR-T细胞治疗可同时减轻GvHD和HvGR，为构建通用型CAR-T细胞提供了新的思路。然而，在IRU CAR-T细胞的潜在应用方面，仍有几个需要承认的局限性。使用CsA作为免疫抑制剂可能削弱宿主免疫，并导致较高的感染和病毒再激活事件风险。这可以通过限制CsA给药的持续时间来克服，以便在肿瘤清除后恢复宿主免疫力。

来源：iNature

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-44176-0

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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