CNS快讯 | 高龄父亲会给后代带来更多基因突变！Nature子刊揭示背后原因

衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着基因表达和突变负荷的变化。在包括人类在内的许多物种中，年长的父亲会传递更多来自父系的新生突变;然而，驱动这种模式的细胞基础和细胞类型仍不清楚。

洛克菲勒大学Li Zhao团队在Nature Ecology & Evolution 在线发表题为“Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline”的研究论文，该研究发现，老年和年轻果蝇的早期生殖细胞在进入精子发生过程时具有相似的突变负荷，但老年果蝇在精子发生过程中去除突变的能力较差。

在精子形成过程中，老细胞的突变也可能增加。数据显示，年老和年轻的果蝇有明显的突变倾向。许多种类的基因在老年果蝇的生殖系中表现出减数分裂后表达的增加。晚期精子发生偏倚基因比早期精子发生偏倚基因具有更高的dN/dS(非同义替换与同义替换的比率)，这支持了晚期精子发生是进化创新来源的假设。令人惊讶的是，在年轻生殖细胞中偏倚的基因比在老年生殖细胞中偏倚的基因显示出更高的dN/dS。该研究为生殖系在新生突变中的作用提供了新的见解。

在动物中，衰老是一个伴随着表型变化的过程。这些表型变化既包括可观察性状，也包括基因表达等中间性状。衰老不仅会影响后代的健康，还会影响进化。当生殖器官老化时，它们可能会将更多的新生突变传递给后代。大多数新的突变遗传自父亲的生殖系，遗传的突变数量随着父亲年龄的增加而增加。一些研究将过多的父系突变归因于精子干细胞在男性一生中所经历的细胞分裂次数的增加。相反，其他报告发现，在衰老过程中，过多的细胞分裂与母系与父系突变的比例无关，这表明生活方式、化学物质和环境因素可能导致这种差异。先前关于年龄对父系遗传突变影响的研究已经通过对父母和后代的测序推断出了新生突变。这些方法非常有用，但它们只能捕获逃避修复机制的新生突变，最终进入可存活的配子，使卵子受精并产生可存活的胚胎。对于男性生殖系内部的突变和修复动力学，仍所知甚少。

一项研究发现，突变在人类精原细胞中发生的频率最低。然而，在之前的研究中发现突变负荷在精子发生的早期阶段是最高的。这些结果表明，大多数突变发生在种系干细胞(GSC)分化之前，并在精子发生过程中被移除。这些突变在起源上是复制的吗？如果是这样的话，来自老年果蝇的生殖系干细胞比来自年轻果蝇的生殖系干细胞更容易发生突变。除了这些突变效应外，已知衰老还会导致其他生殖细胞表型，如生殖细胞数量减少和生殖细胞干细胞增殖能力降低。GSC微环境也会发生与繁殖力降低相关的化学变化。事实上，这些表型后果可能与突变有关，因为年轻人的种系突变率与寿命相关。因此，种系突变率对生物体及其后代都有影响。

突变细胞的比例和突变负荷跨细胞类型的年轻和老年苍蝇。图自：Nature Ecology & Evolution

之前的研究中，研究人员使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)跟踪果蝇精子发生过程中的种系突变，并发现证据表明，在精子发生过程中，种系突变的丰度下降。还发现一些生殖系基因组维持基因在GSCs和早期精原细胞(最早的男性生殖细胞)中表达更高。该结果与活跃的DNA修复在男性生殖系中起作用的观点一致。该研究表明，与年轻果蝇的生殖系相比，老年果蝇的生殖系去除新生突变的能力较差。在整个精子发生过程中，观察到来自老年果蝇的生殖细胞每个RNA分子比来自年轻果蝇的同类细胞有更多的突变。这一发现为男性生殖系年龄依赖性突变负荷增加背后仍有争议的机制提供了新的解释。

来源：iNature

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41559-022-01958-x

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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