肿瘤免疫 | Science子刊 ：封面！王红阳/杨文团队发现膳食补充多不饱和脂肪酸，克服肿瘤免疫治疗耐药

通过膳食补充特定营养素是一个极具吸引力的肿瘤治疗策略，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs）。然而，补充多不饱和脂肪酸在肿瘤免疫治疗中的作用仍不明。

2023年12月8日，中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在Science Advances 以封面形式正式发表题为“Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation”的研究论文，该研究发现ATP-柠檬酸裂解酶通过调节多不饱和脂肪酸过氧化和cGAS-STING通路，调控肿瘤免疫的新机制，并提出了靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或膳食补充多不饱和脂肪酸打破肿瘤免疫治疗抵抗的新策略。

Science Advances 期刊同期还特邀美国宾夕法尼亚大学免疫学家Roddy O'Connor博士针对该工作以“Checkmate: Metabolic flexibility with a STING in its tail”为题进行了3页纸的焦点评论（FOCUS）。

近年来，虽然免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中取得了巨大突破，但只有少部分（10-35%）患者可以从这种治疗中获得持续的临床疗效，多种癌症对免疫检查点抑制剂产生原发性和适应性抵抗。因此，迫切需要开发新的治疗策略来增强免疫治疗的疗效和克服免疫治疗的耐药性。ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是脂肪酸从头合成的限速酶，在多种癌症中高表达或被激活，是抗肿瘤药物的潜在靶点。2020年FDA批准的新型降血脂药物贝派地酸（BemA)就是一种ACLY抑制剂。虽然许多研究证实靶向抑制ACLY可以抑制癌细胞增殖，但是ACLY抑制剂在肿瘤免疫治疗的作用尚未明确。

Science Advances封面图代表富含omega - 3和omega - 6多不饱和脂肪酸的食物。膳食补充多不饱和脂肪酸有望成为克服肿瘤免疫治疗抵抗的新策略。图自：Science Advances

研究者发现靶向抑制ACLY上调癌细胞中PD-L1免疫检查点的表达，从而诱导T细胞功能障碍，造成了单用ACLY抑制剂抗肿瘤效果不佳。机制上，靶向抑制脂肪酸从头合成限速酶ACLY，驱动肿瘤细胞摄入过量PUFAs，导致脂质过氧化和线粒体损伤，进而引起线粒体DNA (mtDNA)泄漏，最终激活cGAS-STING先天免疫途径。临床肿瘤样本分析提示肿瘤ACLY的表达水平与cGAS-STING通路激活和耗竭T细胞浸润呈负相关。重要的是，在胰腺癌、肝癌和黑色素瘤等多种肿瘤免疫治疗耐受模型中发现通过遗传或药物抑制ACLY以cGAS依赖的方式逆转了肿瘤对抗PD-L1抗体治疗的耐药。此外，与靶向抑制ACLY类似，膳食补充α-亚麻酸(ALA)、花生四烯酸(ARA)和二十碳五烯酸(EPA)等PUFAs同样可以打破肿瘤对抗 PD-L1抗体治疗的抵抗。

来源：iNature

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi2465.

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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