Molecular Cancer：肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞在癌症免疫治疗的新机遇和临床试验的进展

导读

尽管癌症的发现和研究已经有了几个世纪的时间，但癌症仍然是一个致命的、难以解决的全球健康问题。肿瘤相关成纤维细胞(CAF)作为肿瘤微环境的重要组成部分，已引起人们的广泛关注。CAF在促进肿瘤进展中的多功能性和复杂机制已被广泛阐明，包括促进肿瘤血管生成和转移、诱导耐药、重塑细胞外基质和形成免疫抑制微环境。由于其强大的促肿瘤作用，CAF被认为是肿瘤治疗的一个有前途的靶点。然而，CAF是一组高度异质性的细胞。一些亚群在肿瘤生长中发挥抑制作用，这意味着CAF靶向方法必须更加精确和个体化。本文就CAF的起源、表型和功能异质性作一综述。更重要的是，我们强调了在各种癌症中靶向CAF的策略和临床试验的进展，并概述了CAF在癌症免疫治疗中的进展。

论文ID

题目：Define cancer-associated fibroblasts (CAFs) in the tumor microenvironment: new opportunities in cancer immunotherapy and advances in clinical trials

译名：确定肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞：癌症免疫治疗的新机遇和临床试验的进展

期刊：Mol Cancer                                      

IF：37.3

发表时间：2023.10.2

通讯作者单位: 重庆医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01860-5

主要内容

随着实体瘤研究的深入，肿瘤微环境(TME)的研究也越来越深入。TME是指肿瘤细胞居住和发育的周围微环境，包括周围血管、细胞外基质(ECM)、多种信号分子和免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等非肿瘤细胞。在TME的各种成分中，肿瘤相关成纤维细胞(CAF)与肿瘤的发展具有较高的相关性，已成为肿瘤学研究的热点

CAF因其显著的异质性而广为人知，这明显地反映在CAF的大量亚群中，以及促进肿瘤和抑制肿瘤的并存。作为肿瘤间质的重要组成部分，CAF在肿瘤的进展和转移中发挥着重要的作用，包括ECM的沉积和重塑、与免疫细胞的相互作用、促进肿瘤细胞的增殖、血管生成和耐药。同时，一些研究表明，CAF在特定的癌症类型中可以发挥肿瘤抑制作用。    

CAF的可能起源

CAF的背景知识

随着癌症研究的不断深入，越来越多的证据不断证明TME与癌症几乎所有阶段都密切相关，现有的研究模式也逐渐从以肿瘤为中心转变为以TME为中心。TME通常被定义为以低氧、酸性环境为特征的多细胞生态位。主要细胞成分包括T和B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞和髓系抑制细胞(MDSC)等免疫细胞；CAF、周细胞和间充质基质细胞等基质细胞；其他非细胞成分如ECM、血管、淋巴器官或淋巴结、神经和趋化因子。T细胞的分类很复杂，这里不再详细描述。T细胞主要包括CD_4~+T细胞、CD_8~+T细胞、T细胞和γδT细胞。CD8+T细胞是释放颗粒酶和穿孔素诱导肿瘤细胞凋亡的强大效应细胞。CD4+T细胞是辅助性T细胞，分为Th1和Th2两种类型，它们的作用也是相反的。Treg是维持体内免疫平衡的关键，在TME中主要发挥抗肿瘤作用。γδT细胞是一种特殊的T细胞亚群，它表达γδ受体并以一种不依赖于MHC的方式识别靶抗原。γδT细胞也具有双重作用，一方面分泌IL-17抑制抗肿瘤免疫反应，另一方面发挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞。    

这些生物成分不是独立发挥作用，而是通过分泌各种化学因子、趋化因子、外切体等相互作用来影响肿瘤的进展。简而言之，TME的细胞组成和功能状态因肿瘤发生部位、癌细胞的固有特征、肿瘤分期和患者特征等一系列条件而异。TME的改变与肿瘤细胞和TME内细胞成分之间的串扰是分不开的。CAF作为TME中含量最丰富的细胞类型之一，是肿瘤间质中各种细胞间交叉通讯的中心。与大多数上述细胞类似，CAF在TME中既具有促肿瘤功能又具有抗肿瘤功能并不出人意料。CAF的促肿瘤作用是多方面的，如参与细胞外基质的重建和免疫抑制微环境的形成，但其特定的亚型也被观察到具有肿瘤抑制功能，这将在后面详细描述。

CAF的异质性

使用免疫染色、原位杂交、流式细胞术、荧光激活细胞分选和mRNA微阵列对人类癌症和小鼠模型进行的研究证实了不同CAF亚群的存在。最近，由于单细胞RNA测序(scRNA-seq)的出现和应用，检测到了细胞的异质性，提高了基因表达研究的分辨率，使人们能够更深入地了解不同肿瘤类型中的CAF亚群。通过分析在特定的TME中选择性地表达在CAF表面的广泛的生物标志物，在不同的癌症中定义了大量的CAF表型，反映了CAF的显著表型异质性。

CAF的功能异质性

CAF的促癌作用

越来越多的证据表明，CAF具有多种促肿瘤功能，包括肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、肿瘤侵袭和转移、耐药等。持续增殖是癌细胞典型的恶性表型之一。癌细胞可以通过自分泌刺激增殖，并与TME中的其他细胞相互作用，形成反馈信号，促进增殖。其中，CAF与癌细胞的交联性被广泛报道。葡萄糖、氨基酸、脂质等是细胞增殖的物质基础。然而，CAF被发现改变和重新编程上述物质在肿瘤细胞中的代谢行为，并直接为它们提供营养。有趣的是，CAF还可以通过分泌外切体影响癌症新陈代谢。作为BC细胞miR-330-5p的分子海绵，外体长非编码RNA(LncRNA)SNHG3可以抑制线粒体功能，促进糖酵解，促进乳腺肿瘤细胞的增殖。有证据表明，CAF表达的前列腺素E_2(PGE_2)通路与细胞增殖过程密切相关。在神经母细胞瘤异种移植模型中，免疫组织化学染色显示，微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制剂抑制PGE2通路后，肿瘤细胞的增殖显著降低。值得注意的是，PGE2信号在促进增殖和转移方面是相互矛盾的。Elwakeel、E.等人的研究。在CAF中敲除前列腺素E受体3(EP3)限制性PGE2信号后，观察了对小鼠原发肿瘤的生长抑制作用。此外，对肿瘤细胞转移特征的诱导和CAF表型的调节也进行了研究。FAP+CAF中的CXCL12/CXCR4级联也促进了癌细胞的增殖。此外，在肿瘤基质中表达的caf甲基转移酶NNMT可以支持卵巢癌的增殖。由于其多方面的代谢调节功能，包括癌症进展和CAF分化，它成为一个潜在的治疗靶点。    

CAF通过多种信号通路与多种促肿瘤成分相互作用

总结

肿瘤与TME的关系好比鱼与水，其中TME极大地促进了肿瘤的增殖和发展。由于CAF是TME不可或缺的一部分，近年来CAF靶向治疗取得了显著进展。单细胞测序和空间单细胞测序的出现使得分析特定的CAF生物标志物和识别CAF亚群成为可能。这些新技术确保了CAF特异性标志物的快速探索和CAF特异性诊断或预后方案的开发。CAF生物学的迅速发展为在癌症治疗中开发针对这些细胞的新的治疗策略奠定了坚实的基础。然而，毋庸置疑的是，CAF具有促癌和抑瘤并存的作用。CAF固有的表型和功能异质性可能源于它们不同的细胞来源，因此在设计CAF靶向肿瘤治疗时需要谨慎考虑。针对表面标志物、相关效应分子及其相关信号通路和限制ECM重塑的CAF靶向治疗策略已经开发出来。    

原文链接

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01860-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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