中国科学院：靶向致癌m6A修饰蛋白的化学抑制剂

背景

表观遗传学被引入RNA，为基因表达调控提供了一个新的维度。在众多的RNA修饰中，N6-甲基腺苷 (m6A)是20世纪70年代首次发现的真核生物mRNA的一种丰富的内部修饰。然而，m6A在mRNA中的意义一直被忽视，直到近40年后，脂肪质量和肥胖相关 (FTO)酶被确定为第一个m6A去甲基化酶。m6A修饰几乎影响RNA代谢的每一个步骤，从而广泛影响多个水平的基因表达，在许多生物学过程中发挥关键作用，包括癌症进展、转移和免疫逃避。m6A水平由RNA表观遗传机制动态调节，包括甲基转移酶，如甲基转移酶样蛋白3 (METTL3)，去甲基化酶FTO和AlkB人类同源物5 (ALKBH5)，以及多种读取器蛋白。对RNA表观遗传学的生物学认识及其转化药物的发现仍处于起步阶段。进一步开发化学探针和先导化合物对深入研究m6A的生物学特性和翻译发现m6A修饰的致癌蛋白的抗癌药物至关重要。

简介    

2023年11月7日，来自中国科学院的Yue Huang及其团队在Acc Chem Res (IF: 18.3)杂志上发表名为Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic m6A Modifying Proteins的研究[1]。

主要结果

靶向RNA去甲基化酶FTO的化学抑制剂概述

FTO属于依赖Fe2+和2-酮戊二酸 (2OG)的AlkB双加氧酶家族，该家族还包括人类同源物ALKBH1−8,ALKBH1−8负责N-甲基化DNA和RNA底物的氧化去甲基化 (图2A)。越来越多的研究表明FTO在某些白血病亚型和多种实体瘤中异常高表达并发挥关键作用，使FTO有望成为肿瘤治疗的靶点。2010年，apo-FTO蛋白的晶体结构被解析，为理解FTO底物特异性提供了结构基础，并为虚拟筛选和基于结构的选择性FTO抑制剂的合理设计奠定了基础。    

通过优化FB23和FB23-2，我们确定了另一种效力大大提高的FTO抑制剂Dac51 (图6A、B)。从Dac51/FTO复合物的结构可以看出，Dac51与FTO的结合方式与FB23相似 (图6C)。在Dac51的异羟肟酸和Ser229之间产生的额外氢键增强了结合。在m6A斑点印迹试验中，Dac51增加了B16- OVA细胞中mRNA样本中的m6A丰度 (图6D)。与Fto敲低产生的糖酵解能力相比，Dac51处理显著降低了糖酵解能力，并显著减少了B16-OVA细胞中的糖酵解代谢物 (图6E,F)。此外，Dac51对正常细胞，包括上皮细胞 (GES-1, HACAT, 16HBE, HK2)和成纤维细胞 (3T3-L1)的毒性很小。    

靶向RNA甲基转移酶METTL3的化学调节剂

m6A修饰主要由METTL3/METTL14复合物添加，其中作为催化亚基的METTL3甲基转移酶是m6A在RNA上沉积所必需的 (图9A)。在S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM)存在的情况下，METTL3/METTL14复合物的X射线晶体结构被解析 (图9B)，这揭示了RNA甲基化的机制，为精确开发靶向METTL3的小分子调节剂提供了结构基础。METTL3与RNA表观遗传学中的其他蛋白一样，在维持人体生理机能以及包括癌症在内的疾病的发生和发展中发挥着重要作用。因此，METTL3化学抑制剂的开发已成为化学生物学和药物化学领域的研究热点。    

结论及展望

RNA表观遗传学的生物学研究目前正处于转化阶段，因此必须强调化学探针和生物活性先导化合物的鉴定。作为RNA甲基化最重要的形式，m6A修饰一直备受关注，并且已经提供了这样的工具，包括靶向FTO去甲基化酶的选择性小分子探针。通过基于结构的合理设计方法，我们对FTO抑制剂的研究取得了实质性进展，开发了高选择性和有效的化学抑制剂。这些抑制剂已被证明有助于阐明m6A和FTO的生物学功能，并使FTO作为治疗靶点的成药性研究成为可能，从而极大地丰富了我们对RNA表观遗传学的知识。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.3c00451

参考文献

1.Huang Yue,Xia Wenyang,Dong Ze et al. Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic mA Modifying Proteins.[J] .Acc Chem Res, 2023, 56: 3010-3022.    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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