Nature Methods | 西湖大学蔡尚团队成功构建离体乳腺微器官模拟复杂生理及肿瘤发生

类器官培养已广泛用于正常组织重建和疾病建模。然而，在稳态条件下建立模仿体内样结构、大小和功能的类器官仍然具有挑战性。

2023年11月2日，西湖大学蔡尚团队在Nature Methods（IF=48）在线发表题为“Reconstruction of dynamic mammary mini gland in vitro for normal physiology and oncogenesis”的研究论文，该研究描述了一个长期的成人干细胞衍生的乳腺微型培养系统的发展，该系统支持强大的三维生长，概括了正常乳腺的形态、规模、细胞背景和转录异质性。干细胞的自组织能力和生长的稳定性是由细胞外基质、环境信号和动态生理周期的协调结合决定的。

该研究发现这些小腺体对激素有反应，可以重现整个产后乳房发育，包括青春期、发情周期、泌乳和复归。还观察到这些微型腺体保持了乳腺干细胞的存在，并且在谱系追踪分析中也可以重现从胚胎双能性到出生后单能性的命运转变。此外，通过诱导癌基因在微型腺体中的表达，作者在小鼠模型中观察了肿瘤的体外和体内发生。总之，本研究提供了一个实验系统，可以支持动态微型乳腺研究生理相关的，复杂的生物过程。

在多细胞生物中，生物功能是通过各种细胞类型的协调作用来实现的，这些细胞类型被组织成特定的结构。结构的稳定性和稳态对于信号反馈网络的完整性和生物系统的功能稳健性是必不可少的。从分子、细胞、形态学和功能等方面对这种生物活性系统进行重建，有助于人们进一步了解器官形态发生、组织维持和病理生理学的基本原理，并为精准医学和新一代药物筛选提供了有前途的工具。

类器官培养技术已经迅速发展到模拟体内生理环境并模拟各种器官，包括发育过程、疾病状态、感染动力学和癌症治疗反应。然而，在很长一段时间内保持一致的细胞组织、忠实的异质性和生理复杂性仍然具有挑战性，限制了它们的应用。

微型腺体原位移植的工作流程及后续分析（图源自Nature Methods ）

乳腺由功能各异的基底细胞和腔细胞组成，在不同的生命周期中发生动态变化。这些生理过程是由由双能性和单能性干细胞/祖细胞组成的异质干细胞库维持的。利用乳腺类器官研究乳腺生理学和疾病进展需要从干细胞中克隆单个乳腺培养，从而允许基因修饰、细胞命运跟踪和延长培养时间。虽然乳腺类器官已经建立，以概括形态和组成，其分子，细胞和功能的完整性需要进一步验证。

乳腺微器官再现了乳腺在生殖周期中的变化（图源自Nature Methods ）

该研究成功地从成人乳腺干细胞中体外生成了具有分支结构的乳腺类器官，这些类器官表现出更高的稳定性和功能完整性。这些类器官可以支持乳腺的主要发育过程，并重现生理阶段，如发情周期、泌乳和复归。此外，优化后的培养体系还能实现细胞的正常组织、干细胞的持久活性、干细胞命运的转变和致癌转化。

西湖大学蔡尚研究员为论文通讯作者，西湖大学生命科学学院2018级博士研究生袁雷为本文第一作者，博士研究生谢少芳、白惠茹、刘肖琴参与了部分研究工作。本项目获得了国家自然基金委、西湖实验室以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中得到了西湖大学实验动物中心、流式平台以及成像平台的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41592-023-02039-y

转自：“iNature”微信公众号

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