EMBO J | 华中科技大学任佃云/吴河水/赵晓艳发现胰腺癌进展的调控新机制

Hippo信号通路是一条肿瘤抑制通路，它可以通过各种额外的因子来激活，以调控细胞分化和器官发育。最近的研究报告称，核心激酶组合的自磷酸化刺激了Hippo信号级联的激活。

2023年10月31日，华中科技大学任佃云、吴河水及赵晓艳共同通讯在EMBO Journal 在线发表题为“MST2 methylation by PRMT5 inhibits Hippo signaling and promotes pancreatic cancer progression”的研究论文，该研究证明蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）有助于在胰腺癌中关闭Hippo信号通路。

该研究展示了Hippo信号通路的启动器丝氨酸/苏氨酸激酶3（STK3，也称为MST2）可以在其SARAH域的精氨酸-461（R461）和精氨酸-467（R467）位置被PRMT5对称二甲基化。甲基化通过阻止其同源二聚化，抑制了MST2的自磷酸化和激酶活性，从而在胰腺癌中使Hippo信号通路失活。此外，该研究还展示了特定的PRMT5抑制剂GSK3326595重新激活了受损的Hippo信号通路，并抑制了人类胰腺癌异种移植在免疫缺陷小鼠中的生长，因此暗示了PRMT5抑制剂在胰腺癌中的潜在临床应用。

Hippo信号通路是一种肿瘤抑制通路，最初是通过对果蝇（Drosophila melanogaster）的遗传筛选发现的，它是一种经过高度保守的激酶介导的信号级联，用于调控细胞增殖和分化。经典Hippo通路的核心组分包括丝氨酸/苏氨酸激酶哺乳动物Ste-20样激酶1/2（MST1/2，果蝇中称为Hippo）和大肿瘤抑制因子1/2（LATS1/2），它们的支架蛋白Salvador homolog 1（SAV1）和Mps one binder 1（MOB1），以及转录共激活因子YAP/TAZ。特别是，Hippo信号通路的启动器MST1/2能够通过其SARAH域形成同源二聚体，然后通过自磷酸化来激活，以磷酸化MOB1的苏氨酸-12（T12）和苏氨酸-35（T35），以及通过与结合伴侣SAV1的帮助来磷酸化LATS1/2的疏水基位点（HM）。接下来，活化的LATS1/2促使YAP/TAZ的磷酸化，降低它们的核转位并促使它们泛素化以进行降解，从而抑制下游靶基因的转录表达。因此，MST1/2活性的调控，包括同源二聚体的形成和自磷酸化水平，对于启动Hippo信号通路至关重要。

近年来，在胰腺导管腺癌（PDAC）的研究取得了重大进展。然而，由于这种疾病的无症状性质和缺乏治愈性治疗方法，PDAC仍然是最致命的癌症之一，其总体5年生存率仅约为7-8%。PDAC通常对常规化疗或靶向治疗产生耐药性，因此有必要探索一种新的治疗方式，以改善PDAC患者的预后。Hippo通路的主要下游效应子YAP/TAZ被越来越多地认识为一个重要的癌基因，它们在许多癌症类型，包括PDAC中，其丰度和活性明显升高。YAP在PDAC的多个方面表现出强烈的致癌作用。

YAP通过转录MYC并与MYC在KRAS驱动的PDAC中协同合作，调控代谢基因的转录和代谢重编程。YAP诱导髓源性抑制性细胞（MDSCs）的分化和浸润，导致PDAC中的免疫抑制微环境。此外，YAP/TAZ的活化促使肿瘤生长、转移，并使其对化疗、免疫疗法和靶向治疗产生耐药性。重要的是，YAP/TAZ的上游Hippo信号通路在许多肿瘤中，包括PDAC，通常被识别为肿瘤抑制基因，但未能抑制YAP/TAZ的致癌作用。因此，恢复YAP/TAZ的上游Hippo信号通路对于抑制YAP/TAZ的活化和PDAC的发展具有重要意义。

模式机理图（

源自 EMBO Journal ）

作为一种广泛存在的和经典的蛋白质翻译后修饰（PTM），蛋白精氨酸甲基化参与各种细胞过程，包括细胞增殖和分化、细胞代谢、信号传导、蛋白质降解和定位等。精氨酸甲基化是由蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的，它们催化将甲基基团从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移至精氨酸的胍氮原子上。迄今为止，哺乳动物已经鉴定出九种PRMTs，并根据其催化类型分为三类，I型（PRMT1-4、6、8）用于催化单甲基精氨酸（MMA/α-me1）和非对称二甲基精氨酸（ADMA/α-me2a），II型（PRMT5、7、9）用于催化me1和对称二甲基精氨酸（SDMA/α-me2s），III型（PRMT7）用于催化特定底物的单甲基化反应。

最近的证据表明，PRMT5过表达导致更差的生存，并抑制PRMT5可以减缓PDAC的进展，PRMT5沉默提高PDAC对多种药物的敏感性，如吉西他滨（Gemcitabine）和Palbociclib，这表明PRMT5是PDAC患者的一个新的治疗靶点。因此，进一步深入探讨PRMT5在PDAC中的功能对于改善PDAC的预后具有重要意义。

新的证据表明，PRMT5参与诱导PDAC中Hippo信号通路的失活。Hippo通路的启动器MST2可以在其SARAH域的精氨酸-461（R461）和精氨酸-467（R467）位置被PRMT5甲基化。甲基化后的MST2无法通过SARAH域形成同源二聚体，因此无法进行自磷酸化以进行激活，从而导致PDAC中Hippo信号通路的失活。因此，MST2的甲基化与失活的Hippo信号通路和PDAC的进展密切相关。

原文链接：

https://doi.org/10.15252/embj.2023114558

转自：“iNature”微信公众号

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