Cancer Res | 复旦大学王陈继团队合作发现肾透明细胞癌索拉非尼耐药的潜在机理

KEAP1-NRF2轴是细胞对氧化和亲电压力反应的主要调节者。NRF2的过度激活在许多类型的癌症中经常被观察到，并促进癌症的起始、进展、转移和对各种疗法的耐药性。

2023年9月15日，复旦大学生命科学学院王陈继团队、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟、戴波团队和西南医科大学附属医院徐富江团队合作在Cancer Research 上在线发表题为“DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinom”的研究论文，该研究确定二肽基肽酶9 ( DPP9 )是肾透明细胞癌( ccRCC )中KEAP1-NRF2通路的调节因子。DPP9在ccRCC中的mRNA和蛋白水平均显著高表达，且DPP9的高表达与ccRCC患者的晚期肿瘤分期和不良预后相关。通过蛋白亲和纯化来鉴定DPP9的功能伙伴，发现它通过一个保守的ESGE基序与KEAP1结合。

DPP9通过与NRF2竞争结合KEAP1，以非酶依赖的方式破坏KEAP1 - NRF2的结合。DPP9的上调导致NRF2的稳定，驱动NRF2依赖的转录，从而降低细胞活性氧( reactive oxygen species，ROS )水平。此外，DPP9过表达抑制铁死亡并诱导ccRCC细胞对索拉非尼的耐药，这在很大程度上依赖于NRF2转录靶标SLC7A11。总之，这些发现表明DPP9的积累导致NRF2通路的过度激活，从而促进ccRCC的肿瘤发生和内在耐药性。

细胞氧化还原平衡是Ros的生成和解毒之间的平衡。细胞具有多种维持ROS水平的抗氧化防御系统，包括由NFE2L1编码的转录因子核因子红细胞2样2 (NRF2)。NRF2编排了一个复杂的转录程序，以响应由氧化剂和亲电剂引起的环境线索，允许在应激条件下适应和生存。因此，NRF2对于细胞抵抗内源性和外源性损伤至关重要。在非应激条件下，NRF2蛋白被kelch样ECH-associated protein 1 (KEAP1)-Cullin 3泛素E3连接酶复合物多泛素化，该复合物通过组成型蛋白酶体降解将NRF2蛋白维持在低水平。然而，KEAP1介导的NRF2降解被氧化和亲电胁迫阻断。

稳定的NRF2易位到细胞核，驱动同源靶基因的转录，其蛋白产物参与细胞抗氧化、解毒和代谢途径。癌症基因组图谱(TCGA)在大约6.3%的癌症患者中记录了KEAP1-NRF2轴的遗传变化。这些突变在表型上会聚在一起，组成性地激活NRF2。否则，NRF2通过非规范途径发生过度激活，其中一个适配器蛋白子集(SQSTM1/p62, WTX, ATDC, PALB2等)与NRF2竞争结合KEAP1，允许NRF2逃避KEAP1介导的降解。

文章模式图（图源自Cancer Research ）

胞质二肽基肽酶9 (DPP9)及其近亲DPP8是二肽基肽酶IV酶家族的两个成员，其特点是能够从其底物的n端(优先是脯氨酸后)切割二肽。尽管已经进行了几种蛋白酶底物分析的战略性筛选，但很少有生理底物被确定。DPP9最著名的分子功能是内源性抑制NLRP1和CARD8炎症小体，直接结合NLRP1和CARD8(8)。用Val-boroPro抑制DPP8/9可诱导单核细胞和巨噬细胞中依赖于前caspase-1的细胞因子分泌和热噬细胞死亡。除了在免疫系统中的作用，DPP9在细胞生长、迁移和粘附等方面也发挥着多种作用。由于哺乳缺陷，DPP9酶活性的丧失对新生小鼠是致命的。

DPP9的异常过表达已经在各种类型的实体肿瘤(包括肝细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌)中被观察到，并且通常与不良的临床结果和化疗耐药相关。这些发现表明DPP9代表了癌症治疗的一个有希望的靶点。然而，DPP9在实体瘤中的病理生理功能尚不清楚。在该研究中，DPP9的表达在ccRCC中呈癌性上调。该研究发现DPP9通过直接阻断KEAP1介导的NRF2降解，促进NRF2通路激活，抑制铁凋亡，并在ccRCC细胞中引起索拉非尼耐药性。KEAP1-NRF2-SLC7A11轴的失调部分促成了DPP9过表达诱导的铁凋亡抑制和索拉非尼耐药。

复旦大学附属肿瘤医院常坤博士、张轩志博士和复旦大学生命科学学院博士生陈莹佶为该论文共同第一作者。王陈继、叶定伟、戴波和徐富江为该论文的共同通讯作者。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-4001

转自：“iNature”微信公众号

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