NCB | 北京大学陈晓伟/王潇发现血脂调控的“锰信使”，并据此实现动脉粥样硬化斑块逆转

精确控制循环脂质有助于健康和疾病。由特化脂蛋白携带的大量脂质最初通过外壳蛋白复合物II（COPII）分泌到循环中。通用COPII机制如何容纳丰富但非常规的脂蛋白仍不清楚。

2023年10月26日，北京大学陈晓伟及王潇共同通讯（王潇及黄润泽为该文章的共同第一作者）在Nature Cell Biology（IF=21）在线发表题为“Manganese regulation of COPII condensation controls circulating lipid homeostasis”的研究论文，该研究发现COPII使用锰调节，自约束凝聚来选择性地驱动脂蛋白递送并在体内建立脂质稳态。

腺病毒偶然地劫持了以凝聚为基础的转运机制，从而使胞质锰被识别为一个意想不到的控制信号。锰直接结合内在的COPII涂层并增强其凝聚，从而改变运输机械的装配与动态平衡。锰可以从线粒体储存库中动员起来，向COPII发出信号，并以独特的钟形功能选择性地控制脂蛋白分泌。因此，饮食中锰的滴定可以实现量身定制的脂质管理，以对抗病理性血脂异常和动脉粥样硬化，这暗示了一种针对心脏代谢健康具有广泛治疗潜力的凝缩靶向策略。

另外，2021年5月19日，北京大学陈晓伟团队在Cell Matabolism 在线发表题为“TMEM41B acts as an ER scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis”的研究论文，该研究发现TMEM41B存在于脂蛋白输出机制中，编码先前概念上的内质网脂质scramblase ，介导大量磷脂的跨双分子层穿梭。由于内质网内完全缺乏成熟脂蛋白，肝脏TMEM41B的缺失消除了血浆脂质，但矛盾的是，它也激活了脂质产生。从机制上讲，scramblase 缺陷引发独特的内质网形态变化和SREBPs的非抑制激活，尽管分泌停滞，但仍能有效促进脂质合成。总之，在TMEM41B缺陷小鼠中，这种反应在数周内诱导了全面的非酒精性肝骨赘病。总的来说，该研究揭示了保护内质网功能和完整性的基本机制，其功能障碍会破坏脂质稳态。

2020年11月12日，北京大学陈晓伟团队在Cell Matabolism 在线发表题为“Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans”的研究论文，该研究显示此过程由GTPase SAR1B和SURF4（高效货物受体）定量控制。虽然这两个基因都与人类的脂质调节有关，但小鼠Sar1b或Surf4的肝失活会选择性地将血浆脂质消耗至接近零，并保护小鼠免于动脉粥样硬化。这些发现表明，SURF4与SAR1B之间的配对可协同运行专门的，剂量敏感的循环脂质转运程序，同时进一步暗示了潜在的临床转化方法可治疗动脉粥样硬化和相关的心脏代谢性疾病（点击阅读）。

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVDs)及其相关的代谢并发症仍然是现代社会死亡的主要原因。这一挑战已经推动了许多关于潜在生物过程的基础发现，特别是在脂质稳态方面。血脂异常是ASCVD最常见的危险因素，因此是主要的治疗靶点。与分泌蛋白不同，包括甘油三酯和胆固醇在内的散装脂质通过含载脂蛋白B (APOB)的脂蛋白进入血液，这是一类非常规的“货物”，最初在肝细胞或肠细胞内质网(ER)的管腔中组装，然后进入循环。重要的是，循环中含有APOB的脂蛋白数量的增加比血脂水平增加具有更高的心血管风险，这表明限制脂蛋白传递而不是抑制上游脂质生成过程具有优势。然而，将脂蛋白输送到循环中的分泌程序的精确控制仍有待充分阐明。

外壳蛋白复合物II (COPII)在内质网表面进入分泌通路，产生运输囊泡，穿梭一系列具有巨大质和量差异的货物。COPII组装和货物包装是在小GTPase SAR1激活后启动的，SAR1募集内层亚复合物SEC23-SEC24 (SEC23/24)，然后募集外层亚复合物SEC31-SEC13 (SEC31/13)。虽然SAR1直接与SEC23相互作用，但SEC24结合介导选择性转运事件的跨膜货物或货物受体。一种专门的脂蛋白输出程序最近从上述一般范例中出现。SAR1B是SAR1的一种旁联物，可调动COPII机制与货物受体SURF4结合，共同启动体内高容量但有选择性的脂蛋白分泌。此外，SAR1B突变导致罕见的脂质疾病乳糜微粒滞留病(CMRD)，而SURF4的遗传多态性与一般人群的血浆脂质水平有很强的相关性。总之，这强调了在人类疾病背景下调节脂蛋白分泌的潜力。

文章模式图（图源自Nature Cell Biology ）

在高真核生物中，大体积、复杂和丰富的脂蛋白的大容量递送对调节COPII的机制提出了根本挑战，这表明需要在已知机制之外的新调控，主要是通过结构良好的相互作用。最近，生物分子缩聚通常由蛋白质内在无序区(IDRs)的动态和多价相互作用驱动，已成为有效聚集蛋白质和催化特定过程的关键组织机制。然而，IDR介导的多价作用在分泌和系统稳态的动态过程中的作用仍然不明确，并且在体内调节特定冷凝过程以证明生理相关性甚至实现疾病治疗的有效手段尚未得到明确描述。

该研究报道了COPII介导的脂蛋白传递的冷凝依赖机制的一种新的调控和潜在的翻译，该机制可以被腺病毒劫持。生化重构和纯化鉴定出二价锰是一个意想不到的信号，它调节COPII复合物的冷凝依赖功能。在机制上，锰直接结合SEC23/24并促进其在体外和细胞内的凝聚，从而打破COPII的组装与动态平衡，选择性地影响脂蛋白运输。此外，锰可以从线粒体储存中动员起来，在空间上调节内质网表面的COPII并调节脂质输送。值得注意的是，膳食锰的滴定使脂质管理具有独特的钟形功能，从而治疗ASCVD，这表明对其的基础生物学研究有可能转化为治疗流行的、危及生命疾病的有效策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01260-3

转自：“iNature”微信公众号

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