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Nature Metabolism | 北京大学钟超团队发现脯氨酸摄取促进淋巴组织诱导细胞的活化,以维持肠道稳态

2023/12/29 16:07:51  阅读:42 发布者:

代谢调节是先天淋巴细胞正常运作不可或缺的一部分,但其潜在机制仍然难以捉摸。

20231019日,北京大学钟超团队在Nature MetabolismIF=21)在线发表题为“Proline uptake promotes activation of lymphoid tissue inducer cells to maintain gut homeostasis”的研究论文,该研究发现通过饮食限制或淋巴组织诱导剂(LTi)细胞中脯氨酸转运蛋白Slc6a7的缺失,破坏外源性脯氨酸摄取,损害LTi活化并加重右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎。

通过综合转录组学和代谢组学分析,该研究分析了各种先天淋巴细胞亚群的代谢特征,并揭示了LTi细胞中脯氨酸代谢的显著富集。从机制上讲,有缺陷的脯氨酸摄取会减少活性氧的产生,而活性氧以前已知可促进LTi活化。此外,缺乏Slc6a7LTi细胞显示CebpbKdm6b的下调,导致白细胞介素-22的转录和表观遗传调控受损。此外,该研究揭示了补充脯氨酸在缓解结肠炎方面的治疗潜力。因此,这些发现揭示了脯氨酸在促进LTi激活并最终导致肠道稳态中的作用。

炎症性肠病(IBD)正在成为一个紧迫的公共卫生问题,特别是在工业化社会。它的发病率与肠道免疫平衡失调有关,这是由遗传和环境因素引起的。因此,针对IBD易感基因、微生物生态失调和代谢紊乱的多种治疗方法已经被开发出来。近年来,营养物质在控制免疫反应中的作用越来越受到重视。此外,肠内营养治疗(ENT)是研究最多的IBD饮食治疗方法,特别是针对年轻患者。特别是,元素饮食,包括游离氨基酸而不是完整的蛋白质或肽,以减少肠道内的肠道抗原负荷,被认为是活动性克罗恩病的有效主要治疗方法。然而,营养免疫调节仍然是一个新兴的研究领域。

肠道内稳态的关键调节因子。这些细胞进一步分为三个功能不同的组,类似于CD4+辅助性T (TH)细胞亚群。第1组先天淋巴样细胞(ILC1s)表达T-bet并分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子。2组先天淋巴样细胞(ILC2s)高水平表达GATA3,产生白细胞介素(IL)-5IL-13IL-4IL-9。最后,第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)依赖于RORγt,主要产生IL-22,以及部分IL-17和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。

ILC3s可进一步分为两个亚组-以表达C-C基元趋化因子受体6 (CCR6)为标志的LTi细胞和通常表达天然细胞毒性受体(NCR)的其他ILC3s。它们表现出冗余的功能,但在发育过程中是不同的。ILC3s是肠道中最丰富的ILC亚群,特别是在回肠和结肠中。它们是IL-22的主要来源,主要通过这一标志性细胞因子参与调节肠道稳态。IL-22作用于上皮细胞,上皮细胞只表达IL-22受体。它们的结合促进肠道中粘蛋白和抗菌肽的表达。

外源性脯氨酸通过改变LTi的代谢、转录和表观遗传过程来促进肠道稳态(图源自Nature Metabolism

与此一致的是,在人类和小鼠中,ILC3IL-22的产生缺陷通常与肠道炎症的加重有关。在使用右旋糖酐硫酸钠(DSS)IBD小鼠模型中,通过其主转录因子RORγt (Cd127Cre/+Rorcfl/fl)消耗ILC3s或用其中和抗体拮抗IL-22都会导致组织损伤加重和死亡率增加。因此,ILC3功能异常与IBD免疫发病的关系值得进一步探讨。

多种因素参与调节ILC3的功能。ILC3主要通过刺激细胞因子IL-23IL -1β被激活。它们诱导STAT3的磷酸化,然后STAT3易位到细胞核,通过直接结合其基因座促进IL-22的表达。此外,其他转录因子如RORγtAhRRARα、GATA3T-betRunx3也参与调节ILC3的激活。如前所述,ILC3s的主要转录因子是RORγt,它是ILC3s发育和发挥功能不可或缺的转录因子。

RORγt是一种核受体,在与来源于胆固醇的配体结合后获得转录因子活性。ILC3的另一个关键转录调节因子AhR也属于核受体家族。它被色氨酸代谢物的配体激活,使其核易位和IL-22结合成为可能。此外,视黄酸受体RARα也被报道促进ILC3激活。这些核受体及其在ILC3中的重要作用表明,ILC3的活化与其胞内代谢产物密切相关。此外,并且观察到在ILC3激活过程中有明显的代谢重组,其特征是糖酵解、脂肪酸合成和线粒体活性氧(ROS)的产生增强。总之,这些结果表明代谢调节应该在ILC3中发挥关键作用。

北京大学钟超研究员为论文通讯作者,该团队博士后武迪、博士生李宗显、张一么、张银连、任冠群为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点专项等支持。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00908-6

转自:iNature”微信公众号

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