Cell Metabolism | 出人意料！上海交通大学邹强/孙加源/赵任/叶幼琼揭示果糖代谢促进CD8+ T细胞抗肿瘤机制

果糖摄入与小鼠肿瘤生长和转移有关，但其对抗肿瘤免疫反应的影响尚不清楚。

2023年10月19日，上海交通大学邹强、孙加源、赵任及叶幼琼共同通讯（张月榕、于晓彦和包汝娟为该论文的共同第一作者）在Cell Metabolism（IF=29）在线发表题为“Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses”的研究论文，该研究表明膳食果糖调节脂肪细胞代谢，增强抗肿瘤CD8+ T细胞免疫反应，控制肿瘤生长。

肿瘤浸润性CD8+ T细胞的转录谱分析表明，膳食果糖介导CD8+ T细胞向终末衰竭的减弱转变，从而具有优越的抗肿瘤功效。高果糖喂养以mTORC1依赖的方式启动脂肪细胞衍生的瘦素产生，从而触发瘦素增强的抗肿瘤CD8+ T细胞反应。重要的是，高血浆瘦素水平与肺癌患者血浆果糖浓度升高和抗肿瘤CD8+ T细胞反应改善相关。该研究描述了膳食果糖在塑造脂肪细胞代谢以启动抗肿瘤CD8+ T细胞反应中的关键作用，并强调果糖-瘦素轴可能用于癌症免疫治疗。

越来越多的证据表明果糖摄入与癌症发病率之间存在关联高果糖摄入促进小鼠肝脏和结直肠肿瘤的发生。在MUP-uPA小鼠模型中，高果糖饮食会引发肝细胞癌(HCC)的发展高果糖玉米糖浆处理的腺瘤性大肠息肉病(APC)突变小鼠显示出肿瘤大小和肿瘤等级的显著增加，与肥胖或代谢综合征无关给小鼠喂食高果糖玉米糖浆可促进肠道细胞存活，改善营养吸收和肿瘤生长此外，醛缩酶B介导的果糖代谢可驱动结直肠癌(CRC)小鼠模型的肿瘤转移这些观察结果表明，果糖摄入增加了HCC和CRC的风险。相比之下，在美国国立卫生研究院(NIH-AARP)的饮食与健康研究中，果糖显示出对肺癌的保护作用。这些看似相反的结果可能是由于不同的肿瘤微环境(TME)成分。然而，膳食果糖对TME的分子、代谢和免疫特性的影响仍有待确定。

TME中的先天免疫细胞和适应性免疫细胞具有促肿瘤和抗肿瘤作用。作为适应性免疫系统的主要组成部分，CD8+ T细胞通过直接杀伤肿瘤细胞或诱导其他免疫细胞的抗肿瘤反应来发挥抗肿瘤功能。然而，肿瘤浸润的CD8+ T细胞往往表现出增殖和效应功能的进行性丧失，导致肿瘤细胞免疫逃逸。靶向抑制分子，如PD-1、CTLA-4和TIM-3，可以重新激活肿瘤内CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而成功治疗多种类型的癌症。值得注意的是，膳食果糖如何影响先天和适应性抗肿瘤免疫反应仍不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究发现给小鼠喂食高果糖饮食可以改善抗肿瘤CD8+ T细胞反应并延缓肿瘤生长。果糖消耗触发了脂肪细胞中mTORC1依赖性瘦素的产生，并增加了血清和肿瘤组织中瘦素的水平，这是观察到的抗肿瘤免疫增强的关键。重要的是，高血浆瘦素水平与肺癌患者抗肿瘤T细胞活性增强相关。研究发现膳食果糖在指导脂肪细胞代谢、形成CD8+ T细胞免疫反应和控制肿瘤生长方面具有重要意义。这些发现提示果糖-瘦素轴在肺癌免疫治疗中的靶向相关性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00367-4

转自：“iNature”微信公众号

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