Immunity | 山东大学赵伟团队发现多胺代谢控制B到Z DNA转化以协调DNA传感器cGAS活性

环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP (cGAMP)合成酶(cGAS)是一种通用的双链DNA (dsDNA)传感器，可识别细胞质中的外源和自身DNA并启动先天免疫反应，并与各种感染和非感染情况有关。cGAS结合到dsDNA的主干并产生第二个信使cGAMP，cGAMP激活干扰素基因刺激因子(STING)。

2023年10月16日，山东大学赵伟团队在Immunity 在线发表题为“Polyamine metabolism controls B-to-Z DNA transition to orchestrate DNA sensor cGAS activity”的研究论文，该研究发现内源性多胺精胺和亚精胺能够减弱cGAS活性和先天免疫反应。

机制上，精胺和亚精胺诱导B型DNA向Z型DNA (Z-DNA)转变，从而降低其与cGAS的结合亲和力。亚精胺/精胺N1 -乙酰转移酶1 (SAT1)是多胺分解代谢的限速酶，可降低细胞中精胺和亚精胺的浓度，通过抑制细胞中Z-DNA的积累而增强cGAS的激活;在体内，单纯疱疹病毒1 (HSV-1)缺乏可促进其复制。结果表明，精胺和亚精胺诱导dsDNA呈Z型构象，SAT1介导的多胺代谢协调cGAS活性。

利用环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP (cGAMP)合成酶(cGAS)检测细胞质中微生物或宿主来源的DNA在许多生物的免疫中起着至关重要的作用。当双链DNA (dsDNA)结合时，cGAS发生构象变化，导致其激活，随后催化GTP和ATP转化为cGAMP。cGAMP是第二信使，激活下游干扰素基因信号效应刺激因子(STING)，进而募集TANK结合激酶1 (TBK1)启动I型干扰素(IFN)表达和炎症反应。此外，cGAS介导针对微生物感染的保护性免疫反应，并参与各种非感染性环境(例如，炎症性疾病、抗肿瘤免疫和细胞衰老)。因此，精确调节cGAS活性对于消除入侵病原体和防止其有害影响是必要的。

正常情况下，DNA被划分为细胞核和线粒体，而细胞质中DNA浓度较低。存在于细胞质中的DNA酶，如三端修复外切酶1 (TREX1)，可以将错误定位的自身DNA消化到低于激活阈值的浓度。此外，cGAS以序列无关的方式识别足够数量的细胞质DNA (cytoDNA)并触发下游信号传导。新出现的证据表明，cGAS活性受到多种机制的调节，包括cGAS的表达和翻译后修饰以及细胞内环境(如细胞中锰离子和锌离子的浓度)。除了典型的B型DNA (BDNA)外，其他DNA结构，如Z型DNA (Z-DNA)，也可以在基因组中形成并调节多种细胞过程。然而，不同的DNA构象是否影响cGAS活性仍然未知。

机理模式图（图源自Immunity ）

B-DNA具有右手构型，是生理条件下最常见的DNA形式。cGAS通过带正电的dsDNA表面和锌拇指结合到B型dsDNA上，与DNA主干相互作用相反，Z-DNA具有左旋结构；DNA主链呈锯齿状排列，这与B-DNA中光滑的连续线圈不同Z-DNA的独特构象表明它的cGAS亲和力可能不同于B-DNA。然而，B-to-Z DNA转化的生理调控以及这种转化是否影响cGAS结合活性尚不清楚。

该研究发现两种内源性多胺，精胺和亚精胺，诱导了B到Z的DNA转变，从而降低dsDNA对cGAS的结合亲和力，从而减弱宿主对单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的防御；一种被cGAS识别的DNA病毒)。亚精胺/精胺N1 -乙酰转移酶1 (SAT1)是多胺分解代谢的限速酶，可降低细胞中精胺和亚精胺的浓度，通过抑制细胞中Z-DNA的积累来增强cGAS的激活。该研究结果揭示了防止异常细胞DNA识别的额外机制，并为治疗涉及Z-DNA不正常积累和异常cGAS活性的疾病提供了有希望的治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00417-X

转自：“iNature”微信公众号

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