Cell子刊 | 同济大学戈宝学/王琳/杨华发现结核分枝杆菌抑制宿主DNA修复以促进其细胞内存活

结核分枝杆菌(Mtb)引发巨噬细胞的明显变化，导致脂滴的形成，作为营养来源。

2023年10月16日，同济大学戈宝学、王琳及杨华共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=30）在线发表题为“Mycobacterium tuberculosis suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究论文，该研究发现结核分枝杆菌通过抑制DNA修复反应来促进脂滴形成，从而激活I型IFN通路和清道夫受体a1 (SR-A1)介导的脂滴形成。

细菌脲酶C (UreC, Rv1850)通过与RuvB样蛋白2 (RUVBL2)相互作用，阻碍RUVBL1-RUVBL2-RAD51 DNA修复复合体的形成，从而抑制宿主DNA修复。这种修复途径的抑制增加了触发环GMP-AMP合成酶(cGAS)/干扰素基因刺激因子(STING)途径和随后的干扰素-β(IFN-β)产生的微核的丰度。UreC介导的IFN-β通路激活上调SR-A1的表达，形成脂滴，促进结核分枝杆菌复制。通过脲酶抑制剂抑制UreC可破坏巨噬细胞内和体内的结核分枝杆菌生长。因此，该发现确定了结核分枝杆菌触发一系列细胞事件的机制，这些细胞事件建立了一个营养丰富的复制生态位。

结核分枝杆菌(Mtb)感染通常触发宿主先天和适应性免疫细胞限制细菌生长。首先对结核分枝杆菌感染作出反应的免疫细胞是肺泡巨噬细胞，它可以通过吞噬、吞噬体-溶酶体融合、各种细胞因子(如干扰素[IFN]-γ)的表达、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的诱导、细胞凋亡和自噬等一系列机制消灭细胞内细菌。然而，作为一种非常成功的细胞内病原体，Mtb通过进化毒力因子(如细胞壁成分和分泌的蛋白质和代谢物)来逃避或抑制宿主的抗菌机制，并促进成功的细胞内感染，从而响应这些宿主的防御策略。确定结核分枝杆菌感染期间参与细胞内存活的这些策略对了解结核的发病机制至关重要。

毒力强的结核分枝杆菌菌株引起双链断裂(DSBs)并诱导基因组不稳定。6-8月龄在分泌系统的帮助下分泌超过300种分泌因子。Mtb SecA2通路分泌的效应物导致DSBs和Mtb Rv2346c (esxO)，ESAT-6蛋白家族成员，通过促进氧化应激诱导巨噬细胞DNA损伤。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

研究发现结核分枝杆菌蛋白UreC作为宿主DNA修复抑制剂，激活I型IFN通路，促进脂滴和结核分枝杆菌的细胞内存活。该研究发现UreC与RUVBL2的直接相互作用阻碍了RUVBL1-RUVBL2-RAD51复合物的形成，从而抑制宿主HR介导的DNA修复。基因组不稳定性的增加激活了cGAS/STING通路，诱导IFN-β通路，IFN-β通路通过上调SR-A1的表达，促进了Mtb的脂滴形成和细胞内存活。此外，UreC的缺失或抑制显著损害了Mtb在巨噬细胞和体内的存活。总之，该研究表明，UreC抑制宿主DNA修复并促进结核分枝杆菌的细胞内存活，UreC可能是结核病预防和治疗的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.09.010

转自：“iNature”微信公众号

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