STTT | 中山大学张翼鷟/路素英在儿童肿瘤免疫治疗取得新进展

在过去的几年里，免疫检查点抑制剂(ICIs)，特别是程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)，为成人癌症治疗带来了进步，取得了显著的突破。值得注意的是，阻断PD-1/PD-L1通路对成人癌症患者的预后有显著改善。然而，针对儿科患者PD-1/PD-L1的检查点抑制的研究一直很有限。

2023年10月13日，中山大学张翼鷟及路素英共同通讯（阙旖、王娟，孙斐斐及王珊是本研究的共同第一作者）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Safety and clinical efficacy of sintilimab (anti-PD-1) in pediatric patients with advanced or recurrent malignancies in a phase I study”的研究论文，该研究首次评估了信迪利单抗在诊断为晚期或复发性恶性肿瘤的儿科患者中的安全性和有效性。在剂量递增阶段，患者接受单次静脉输注信迪利单抗，剂量分别为1、3和10 mg/kg。主要终点包括剂量限制性毒性(DLTs)的鉴定以及安全性和耐受性的评估。次要终点集中于评估客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。共有29名患者入组，包括10名诊断为霍奇金淋巴瘤(HL)的患者和19名其他各种肿瘤类别的患者。

根据安全性数据截止点，大多数不良事件为1级或2级，10%的患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件(TRAE)。27例受试者中，4例达到完全缓解(CR)， 7例显示部分缓解(PR)。此外，7名患者在研究期间保持疾病(SD)。值得注意的是，信迪利单抗在没有DLTs的情况下表现出显著的耐受性，并在儿童HL中显示出有希望的抗肿瘤作用。对15例患者进行了全外显子组测序(WES)，以评估突变景观和拷贝数变异(CNV)状态。这项I期研究的完成为包括信迪利单抗在内的儿童癌症治疗的潜在联合方案奠定了基础。

目前，关于PD-1抗体在中国的效果的数据有限，特别是在儿科人群中。已经进行了前瞻性临床试验，以探索pembrolizumab和nivolumab等抑制剂治疗儿科患者的潜力，大多数是白种人，亚洲参与者比例很小。然而，儿童癌症患者对PD-1抗体存在大量潜在需求。

信迪利单抗是一种完全人源化的免疫球蛋白G4抗PD-1单克隆抗体，具有良好的抗肿瘤活性和对各种恶性肿瘤的良好安全性。值得注意的是，它在NK/T细胞淋巴瘤中表现出显著的临床进展。在ORIENT-4试验中，Tao等人发现信迪利单抗在复发/难治性结外自然杀伤/ T细胞淋巴瘤(r/r ENKTL)患者中表现出有效性和良好的耐受性，这表明信迪利单抗有潜力成为一种管理ENKTL的创新治疗策略。

与传统化疗相比，信迪利单抗纳入治疗方案可延长局部晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的PFS，同时保持相当的安全性。此外，在一项多中心、随机、双盲的3期试验中，信迪利单抗联合顺铂和紫杉醇作为一线治疗，对于晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的OS和PFS均有显著优势。信迪利单抗的治疗潜力超出了特定的肿瘤类型，需要进一步探索更广泛的癌症。然而，其在儿童癌症中的安全性和有效性尚未得到评估。信迪利单抗可接受的安全性有助于减轻儿童癌症患者严重TRAE的担忧。该研究对信迪利单抗治疗复发/晚期癌症的儿童进行了一期研究，包括10例HL, 3例间充质恶性肿瘤，2例间变性室管膜瘤和一些独特的病理类型。接受信迪利单抗治疗的患者的基因组图谱也进行了评估。

复发或难治性HL患者总生存期的Kaplan-Meier分析（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

研究发现，信迪利单抗在1- 10mg /kg范围内没有剂量依赖性的安全性。这表明成人和儿童患者之间或信迪利单抗和其他抗PD-1药物之间不存在差异暴露/剂量依赖性反应关系。考虑到成人和儿童患者之间预期的相似暴露，观察到的PD-1受体在不同剂量水平(1至10 mg/kg)的接近饱和水平，成人和儿童患者的平坦暴露/剂量-安全关系，以及体重在36124.4 kg的成人患者中，200 mg/ 3w给药时信迪利单抗PK没有临床意义的影响。3mg / kg Q3W剂量方案可能位于暴露-反应曲线的稳定区域内。因此，选择3mg /kg的最大剂量为200mg作为推荐的2期剂量(RP2D)。

研究人员观察到，与成人报告的3级或4级血液和非血液毒性相比，发生率较低，这表明儿童的耐受性更好。值得注意的是，一名胸腺瘤患者经历了irAEs，包括肌炎和3级肝炎。给予患者支持性护理和皮质类固醇，导致积液症状改善。这一发现与先前关于PD-1在胸腺瘤患者中的安全性的文献一致。在一项I期试验中，7名胸腺瘤患者和1名胸腺癌患者使用avelumab分别导致38%和25%的患者发生肌炎和3-4级irAEs。由于这些毒性，5名病人不得不停止治疗共有41例胸腺癌患者接受了派姆单抗治疗，其中6例患者出现了4级irAEs。然而，观察到积极的治疗结果，20%的患者达到了PR, 53%的患者达到了SD。尽管在胸腺瘤患者中使用ICIs有希望，但重要的是要注意它也与高毒性率相关。观察到的不良事件可归因于胸腺恶性肿瘤触发自身免疫的固有能力。

总之，该研究证明了信迪利单抗在儿童中的耐受性。虽然该研究中单药对大多数实体瘤的疗效不明显，但在HL中观察到良好的抗肿瘤活性。未来的研究应该探索信迪利单抗或其他PD-1/PD-L1抑制剂的使用，无论是单独治疗还是与其他药物联合治疗的一部分。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01636-9

转自：“iNature”微信公众号

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