Cell子刊 | 中山大学赵齐/袁庶强通过探寻散发性同步结直肠癌的综合基因组特征，用于优化靶向治疗和免疫治疗策略

散发性同步型结直肠癌(SCRC)是指在个体中同时检测到的多个原发结直肠癌肿瘤，无易感遗传条件，占多发CRC的大多数，但缺乏对基因组景观和进化动力学的深刻理解，无法优化其治疗。

2023年10月3日，中山大学赵齐及袁庶强共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Comprehensive genomic characterization of sporadic synchronous colorectal cancer: Implications for treatment optimization and clinical outcome”的研究论文，该研究通过探寻散发性同步结直肠癌的综合基因组特征，用于优化靶向治疗和免疫治疗策略。

该研究对来自51例SCRC患者的103个原发肿瘤样本进行了全外显子组测序。生殖系和体细胞突变以及进化和临床特征进行了全面的研究。配对肿瘤之间的体细胞遗传事件在很大程度上不一致。与单发结直肠癌相比，SCRC的肿瘤突变负担高(TMB-H;33.3%)和微卫星不稳定高值(MSI-H;29.4%)和不同的致癌信号通路突变频率。此外，中性进化的SCRC肿瘤具有更高的肿瘤内异质性和更好的预后。这些发现揭示了散发性SCRC的特殊分子特征、癌变机制和预后。

SCRC是结直肠癌(CRC)的一种不同亚型，是指在单个个体中同时检测到至少两个a ≥ 5-cm间隙的肿瘤。它约占所有结直肠癌病例的1.1%-8.1%。以往对SCRC的研究主要是在有限的患者样本中进行的，与孤立性CRC相比，发现了一些独特的临床病理和分子特征。SCRC患者多为老年男性，且有家族性腺瘤性息肉病(FAP)、Lynch综合征(LS)或炎症性肠病(IBD)等易感疾病。SCRC肿瘤表现出微卫星不稳定性高(MSI-H)的趋势，并携带APC、KRAS、TP53和PIK3CA突变。此外，同一患者原发肿瘤的一致性也存在争议。先前的一些研究报道了配对原发肿瘤中类似的突变谱和DNA甲基化改变，表明场效应在SCRC的癌变中起主导作用。然而，其他研究人员发现SCRC病变的肿瘤间异质性。在临床实践中，临床医生通常只检测一种原发病变的基因图谱，并以此为基础制定治疗策略。因此，为了优化这些患者的治疗效果，了解SCRC中所有原发肿瘤的分子特征至关重要。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

关于SCRC有争议的结果的一个可能原因可能是研究人群的差异。据报道，近10%的SCRC病例与FAP、LS或IBD相关。这些易感疾病具有独特的病因分子谱。FAP是由APC的种系突变引起的，LS是由错配修复(MMR)基因的种系突变引起的，IBD是由NOD2/CARD15和CARD9S12N的多态性引起的，导致了以往研究的不同结果。很少有研究专门关注散发性SCRC，它排除了癌症易感性，占大多数SCRC。散发性SCRC与单发性CRC相比，其癌变机制尚不清楚。然而，一些研究显示SCRC和孤立性CRC的临床病理和分子特征相似。因此，SCRC的分子特征和预后特征尚不清楚。

此外，一些实体癌症(包括CRC)的基因组特征也对经典达尔文进化论提出了挑战。相反，人们普遍认为，根据“大爆炸”模型，结直肠肿瘤主要发展为混合亚克隆的单一扩增。确定为中性进化的肿瘤经历单一的“大爆炸”肿瘤发生过程，随后在肿瘤进展过程中发生罕见的选择。这导致相对较高的肿瘤内异质性和可测量的克隆突变。在严格选择和微环境胁迫下，非中性肿瘤也可能发生肿瘤进化不同的进化动力可能影响抗肿瘤治疗的易感性和预后。然而，SCRC患者肿瘤的进化动力学仍然未知，这需要进一步的研究。

为了深入了解SCRC的基因组景观和进化，作者收集了散发SCRC患者的原始样本，并进行了全外显子组测序(WES)。通过全面的基因组和进化分析，该研究揭示了SCRC的分子格局、基因组特征和中性进化状态，并将它们与SCRC的临床特征联系起来。这些发现将为进一步了解SCRC的发病机制提供重要参考，并有助于指导SCRC的精准治疗。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101222

转自：“iNature”微信公众号

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