Cell Stem Cell | 西湖大学何灵娟团队揭示怀孕引发母体肝脏增大的细胞起源及机制

母亲的肝脏经历戏剧性的扩大，以适应在怀孕期间增加的代谢需求。然而，怀孕期间肝脏生长的细胞来源在很大程度上仍然难以捉摸。

2023年10月3日，西湖大学何灵娟团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Spatial-temporal proliferation of hepatocytes during pregnancy revealed by genetic lineage tracing”的研究论文，该研究采用增殖记录系统ProTracer检测妊娠期间肝细胞的时空增殖情况，在妊娠早期到晚期，肝细胞增殖从1区开始，到2区，最后到3区，大多数新的肝细胞是在2区产生的。

此外，通过单细胞RNA测序，该研究观察到Ccnd1在2区肝细胞中高度富集。该研究进一步应用双重组酶介导的遗传谱系追踪发现Ccnd1+肝细胞在妊娠期间优先扩增。此外，还证明了雌激素在妊娠期间诱导肝脏增大，而在Ccnd1基因敲除小鼠中这一现象被消除。该研究揭示了妊娠期间独特的时空肝细胞增殖模式，2区Ccnd1+肝细胞是肝脏扩大的主要细胞来源。

肝细胞增殖被广泛认为是肝脏稳态和再生中产生新肝细胞的主要机制。在怀孕期间，母体肝脏的大小显著增大，以适应各种生理变化。然而，在整个妊娠期驱动肝脏生长的细胞来源仍不清楚。争论在于肝细胞增生(细胞分裂)还是肥大(细胞大小增大)是导致妊娠肝生长的原因。以前的研究使用细胞增殖标志物Ki67免疫染色来鉴定细胞增殖。Ki67染色不能区分细胞分裂和细胞多倍体化，因为多倍体化的肝细胞也表达Ki67。

肝细胞在肝小叶中表现出异质性，肝小叶由3个不同的区组成最近的研究发现，2区肝细胞是肝脏稳态和再生中新肝细胞的主要细胞来源。然而，尚不清楚妊娠期间哪个肝区对肝细胞的生成贡献最大，以及不同肝区肝细胞增殖的动态。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell ）

虽然已经确定了1区和3区肝细胞的特异性标记物，允许使用谱系追踪工具研究它们的细胞命运，但目前缺乏2区肝细胞的特异性标记物。这一限制阻碍了有效的遗传追踪或操作2区肝细胞进行深入研究。先前与2区肝细胞相关的谱系追踪研究依赖于对1区或3区肝细胞的间接追踪，或通过克隆分析分析整个肝小叶的肝细胞或ProTracer。虽然Hamp2-CreER是为追踪2区肝细胞而产生的，但它对2区肝细胞亚群的标记效率不高。Lin等人最近生成了IGFBP2-CreER用于标记2区肝细胞；然而，一半的标记细胞位于E-Cadherin (E-CAD)+ 1区细胞，另一半位于E-CAD- 2区细胞。

该研究发现Ccnd1在2区肝细胞中高度富集，并开发了一种基于Ccnd1的谱系追踪工具来标记和追踪妊娠期间的2区肝细胞。研究还发现2区肝细胞是妊娠期新肝细胞生成的主要细胞来源，这将有助于肝脏研究中的细胞命运定位和基因操作。

西湖大学生命科学学院何灵娟团队2021级博士生何顺、助理研究员郭志侯、原科研助理周明姗为该论文共同第一作者，何灵娟研究员为该论文通讯作者。该工作得到了中国科学院分子细胞卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究员的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00323-5

转自：“iNature”微信公众号

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