CMI | 陆军军医大学杨仕明/胡长江发现硫链丝菌素通过促进RORγt泛素化和调节生态失调来缓解实验性结肠炎

硫链丝菌素（TST）是一种具有多效性的天然抗生素，能够阻止蛋白质合成延伸因子（EF-G）和GTP与核糖体50S亚单位的结合。

2023年9月26日，陆军军医大学杨仕明及胡长江共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“Thiostrepton alleviates experimental colitis by promoting RORγt ubiquitination and modulating dysbiosis”的研究论文，该研究表明硫链丝菌素通过促进RORγt泛素化和调节生态失调来缓解实验性结肠炎。

具体来说，TST靶向维甲酸相关孤儿核受体RORγt，减少DSS诱导结肠炎小鼠γδ T细胞、第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)和Th17细胞产生IL-17A。同样，TST选择性地阻止T细胞转移性结肠炎模型中Th17细胞的发育和naïve CD4+ T细胞向Th17细胞的体外分化。在机制上，TST通过促进Itch与RORγt的结合，诱导了RORγt的泛素化和降解。此外，TST还能逆转生态失调，控制结肠炎症。综上所述，该研究描述了以前未被探索的TST通过减少IL-17A的产生和调节生态失调来减轻结肠炎症的作用，这表明TST是治疗IBD的有希望的候选药物。

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一种慢性复发性炎症性疾病，由对肠道微生物群的不适当免疫反应引起。由于IBD发病率高，对患者生活质量产生负面影响，并与发生结肠炎相关结直肠癌的高风险相关，IBD的全球负担日益增加。然而，尽管目前有治疗方法，但超过一半的IBD患者没有达到1年的临床缓解。因此，开发治疗IBD的新药势在必行。

肠道菌群已被证明对IBD的发病机制至关重要。抗生素作为肠道微生物群的有效调节剂，在治疗IBD时是一把双刃剑，因为它们既触发又调节生态失调。由于研究结果不一致，使用抗生素治疗IBD患者仍然有限，但许多使用不同抗生素的临床研究，包括环丙沙星、甲硝唑和利福昔明，表明这些抗生素能够诱导疾病缓解。一些动物研究也表明，特定抗生素会影响肠道微生物群控制肠道炎症的能力。目前，尽管尚未确定IBD的致病病原体，但多种证据表明，微生物群的特定成员在驱动肠道炎症中起着至关重要的作用。

Th17细胞是由RORγt依赖性IL-17A产生(由IL-17A编码)定义的，在IBD或小鼠结肠炎模型中具有结肠炎原性，并且该群体可由特定肠道细菌诱导。虽然抗生素是专门针对细菌的，但据报道，一些抗生素具有免疫抑制作用。例如，据报道，核糖体靶向抗生素可作为免疫抑制剂，损害Th17细胞效应功能，并通过阻断线粒体蛋白合成减轻Th17介导的自身免疫性疾病。因此，使用特异性抗生素来调节肠道微生物群和不适当免疫反应之间的不平衡被认为是治疗IBD的一种有希望的治疗策略。

机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

TST是一种天然的环寡肽抗生素，具有多种药理特性，包括抗菌、抗癌、甚至抗炎特性。作为FDA批准的兽用的抗生素，TST对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有活性。此外，TST也被认为是FOXM1(由FOXM1编码)抑制剂，因为它能够直接与FOXM1相互作用，从而对多种恶性肿瘤发挥有效的抗癌作用，并通过抑制关节炎相关破骨细胞巨噬细胞的分化来减轻胶原诱导的关节炎。此外，TST已被证明是由Toll样受体(TLR7-9)激活诱导的银屑病样炎症的新型抑制剂。然而，尽管TST在许多不同疾病中具有多效性作用，但TST在结肠炎症中的疗效却很少被报道。

该研究发现TST在实验性结肠炎中具有免疫调节和抗菌特性。TST以肠道微生物依赖的方式降低了IL-17A“产生者”的频率。从机制上讲，TST被鉴定为RoRγt(由Rorc编码)的有效降解者。此外，在DSS诱导的结肠炎模型中，TST还能逆转生态失调，控制结肠炎症。总之，该研究首次证明，TST在保护小鼠免受实验性结肠炎方面发挥双重作用，TST有很大的潜力成为治疗IBD的有效药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01085-y

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！