Molecular Cancer: 根除肿瘤干细胞治疗癌症患者的策略

导读

肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤细胞的一个亚群，具有显著的增殖、自我更新和分化能力。它们的存在被认为是导致肿瘤进展和转移的关键因素。CSCs作为治疗的焦点和耐药细胞的病因学根源，已经引起了人们的广泛关注。越来越多的证据表明，特定的生物标志物、异常激活的通路、免疫抑制的肿瘤微环境和免疫逃避被认为是CSCs发生和维持包括多向分化在内的CSCs特性的罪魁祸首。靶向CSC生物标记物、干细胞相关途径、TME、免疫逃避和诱导CSCs分化可改善CSCs的根除，从而促进癌症治疗。本文对这些靶向治疗方法及其临床试验现状进行了全面综述。通过探索和实施旨在根除CSCs的策略，研究人员旨在改善癌症治疗结果，并克服CSC介导的治疗耐药带来的挑战。

论文ID

题目：The strategies to cure cancer patients by eradicating cancer stem-like cells

译名：根除肿瘤干细胞治疗癌症患者的策略

期刊：Mol Cancer

IF：37.3

发表时间：2023.10.18    

通讯作者单位: 南方医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01867-y

主要内容

CSCs首先在急性髓系白血病(AML)中被发现，表现出干细胞样和癌细胞样的特性，并被发现是相应癌症发生和发展的唯一原因。成瘤性和自我更新能力是肿瘤干细胞不可或缺的特性。为了确定CSCs的潜在群体，开发了一项重要的测试，以确定CSCs在低细胞密度下形成肿瘤的能力。这种测试被称为极限稀释分析(ELDA)，被广泛用作估计活跃的CSCs频率的黄金标准。研究表明，只有100个具有CSCs表型的细胞能够在小鼠体内形成肿瘤，而数万个具有另一种表型的细胞无法做到这一点。此外，CSCs必须具有自我维持的能力，并继续产生具有相同致瘤性和原始成瘤能力的细胞。一项研究提供了证据，使用从AML移植受者的骨髓中提取的带有CD45标记的人类细胞。这些细胞在二次受体中具有相同的诱导AML亚型的能力，突出了CSCs的自我更新特性。不幸的是，由于其复杂的耐药机制和活跃的DNA修复能力，CSCs对全身抗癌治疗具有高度的耐药性。即使在成功切除原发肿瘤后，潜伏的播散性CSCs由于其长期的自我更新能力，仍可促进肿瘤的复发和转移。

肿瘤干细胞在不同类型癌症中的特异性生物标志物

根据CSC理论，在原发肿瘤中，只有一小部分细胞支持肿瘤发生，并导致细胞异质性。这些干细胞具有干细胞的某些特性，尽管它们不一定来自正常组织中的干细胞。这表明CSCs是一种特殊的细胞状态，可以启动肿瘤的生长。一种被广泛接受的假设是，细胞可以通过一种称为上皮-间充质转化(EMT)的过程从更特化的非干细胞转化为干细胞样细胞。在EMT期间，癌细胞经历可遗传的表型变化，这些变化是由表观遗传修饰带来的，而不是引入新的基因改变。其结果是，癌细胞失去了其上皮特征，如细胞-细胞连接和尖基两极，而获得了间质特征，如细长的成纤维细胞样形态。这些EMT激活的癌细胞表现出类似CSC的特征，包括与干性相关的细胞标志物的表达，以及形成肿瘤的能力。上皮和间充质的共存特性允许癌细胞存活、转移和定植于远端器官。目前对CSCs的研究主要集中在了解这些细胞如何与周围的TME相互作用。这种相互作用涉及各种双向细胞机制，例如细胞间的直接接触、配体-受体的相互作用以及与TME中存在的非肿瘤细胞的相互作用。这些相互作用在推动肿瘤进展中发挥了作用。慢性炎症和免疫抑制的TME被认为是导致EMT和CSCs高度干化的主要因素。来自TME的信号激活细胞内的信号通路，导致生物标记物表达的变化，并促进免疫逃避，最终汇聚到维持CSCs的特性。

有证据表明，传统的癌症疗法往往不能完全消除已经转变为CSC状态的癌细胞。这种转换是通过激活EMT程序实现的，这可能导致CSC相关的临床复发。根据这些发现，根除或分化CSC亚群似乎是癌症治疗的潜在策略。然而，尽管前景看好，但要全面展示CSCs的形成和发展，以及开发针对它们的靶向治疗方法，仍有很长的路要走。本文就根除CSCs的研究和开发现状作一综述。讨论的策略包括细胞生物标记物/通路靶向策略、TME靶向策略、免疫修饰策略和药物诱导分化策略。通过研究这些不同的方法，这篇综述旨在提供对迄今为止在CSC靶向治疗领域所取得的进展的洞察，并强调这一领域未来发展的潜力。    

异常激活通路在CSCs中的作用

CSCs与免疫逃避

肿瘤免疫监视由肿瘤的免疫原性和免疫逃逸、免疫细胞渗透和T细胞检查点协调。TME中的基质细胞和招募的免疫细胞共同形成了一个免疫抑制利基，促进了CSCs的维持和增殖。此外，失调的细胞抗原处理和呈递机制，以及免疫检查点分子的上调表达，使cscs得以逃避免疫监视。

CD8+T淋巴细胞在调节获得性免疫反应中起着不可或缺的作用。它们能感知地检测与MHC-I结合的抗原肽，并有效地消除异常细胞，从而防止癌细胞定植。干扰素-γ刺激可上调MHC-I抗原提呈组分的表达。虽然这些成分(TAP、ERAP、干扰素-γ)对细胞增殖并不是严格要求的，但它们的丢失会导致途径功能的降低和细胞表面MHC-I分子水平的下降。MHC-I提呈肿瘤相关多肽抗原是抗肿瘤CD8+T细胞应答的重要一步。然而，CSCs已经制定了减少抗原提呈从而逃避免疫识别的策略，包括抑制DC功能和下调MHC-I表达。越来越多的研究表明，CSCs改变DC表型并损害其募集，从而限制其激活T细胞。另一方面，TME中免疫检查点通路的激活，包括CTLA-4和PD1/PDL1，重新编程免疫稳态，使癌细胞能够逃避免疫攻击。阻断CTLA-4和PD1/PDL1的ICIS已在多种人类癌症中显示出良好的治疗效果。然而，ICIS的有效抗肿瘤反应通常需要DC分泌IL-12。此外，在MHC-I水平低的情况下，ICIS会导致而不是缓解T细胞功能障碍。在此基础上，加强抗原处理和呈递机制和/或与ICIS结合可能是根除CSCs的一个有吸引力的策略。    

DC和T细胞介导的肿瘤免疫和免疫治疗

总结

尽管关于CSCs的起源和特性的争论仍在继续，但人们普遍认为这些细胞具有自我更新、增殖、分化和治疗耐药等干细胞特性。因此，靶向CSCs的不同治疗药物在未来的抗肿瘤治疗中具有很大的前景。目前，大多数癌症治疗方法只控制CSCs的生长和增殖，而不能完全根除肿瘤。在这种背景下，研究人员正在探索异常信号通路的调节，抑制CSC特异性蛋白，以及免疫环境的调节，以获得对癌症治疗策略的新见解。然而，一些挑战仍然是一个重大的障碍，因为在将对正常细胞的损害降至最低的同时，特别针对CSCs是至关重要的。基于CSCs的可塑性和异质性，精确肿瘤学将是肿瘤治疗的未来趋势。为每个患者选择正确的药物组合并在疾病的正确阶段使用它们需要全面了解CSCs中的生物标记物、干细胞相关途径、TME和免疫机制。此外，正在努力减轻与治疗相关的不良反应，并探索提供治疗剂和保持有效药物浓度的创新方法。这些领域的持续研究和开发有可能通过专门针对CSCs、克服治疗阻力以及实现更全面和更持久的治疗结果来彻底改变癌症治疗。    

原文链接

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01867-y

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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