Molecular Cancer: LINC00922调控的H3K27cr在促进结直肠癌转移中的一种新的调节功能

导读

赖氨酸巴豆化(KCR)在结直肠癌(CRC)组织中上调，但其具体作用尚不清楚。本研究旨在阐明组蛋白H3(H3K27cr)Lys27上的巴豆化在促进结直肠癌转移中的作用和机制。研究者采用免疫组织化学方法研究H3K27cr与结直肠癌转移的关系。采用损失函数或获得函数方法进行体外和体内实验，以阐明LINC00922在促进结直肠癌转移中的作用。应用ScRNA-seq分析和免疫沉淀分析探讨LINC00922通过H3K27cr促进结直肠癌转移的可能机制。临床上，H3K27cr在转移性结直肠癌组织中表达上调，且与临床分期呈正相关。在功能上，LINC00922基因的敲除抑制了结直肠癌细胞在体外和体内的迁移。此外，补充NACR通过恢复H3K27cr水平，恢复了LINC00922稳定基因敲除细胞的迁移和侵袭水平。在机制上，LINC00922通过H3K27cr介导的细胞黏附分子(CAM)促进上皮细胞的侵袭和迁移。值得注意的是，LINC00922与蛋白质sirtuin 3(SIRT3)相互作用，并阻止其与ETS1启动子区域的结合，导致该启动子区域H3K27cr水平上升，随后激活ETS1转录。我们的发现揭示了由LINC00922调控的H3K27cr在促进结直肠癌转移中的一种新的调节功能。这一发现有助于更深入地理解组蛋白巴豆化在结直肠癌转移过程中的作用。    

论文ID

题目：LINC00922 decoys SIRT3 to facilitate the metastasis of colorectal cancer through up-regulation the H3K27 crotonylation of ETS1 promoter

译名：LINC00922通过上调ETS1启动子H3K27巴豆化诱骗SIRT3促进结直肠癌转移

期刊：Mol Cancer

IF：37.3

发表时间：2023.10.14

通讯作者单位: 徐州医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01859-y

主要内容

最近发现了一种翻译后修饰，称为赖氨酸巴豆化(KCR)，在人类和小鼠细胞中都观察到了这种修饰。KCR已被发现在干细胞分化、精子发生、急性肾脏损伤、HIV潜伏、自噬、DNA修复和癌症进展中发挥关键作用。巴豆酰-辅酶A是巴豆酰化过程中巴豆酰的供体，在调节细胞内巴豆酰化水平方面是必不可少的。与其他组织相比，结肠的组蛋白巴豆化水平最高。这可能是由于肠道微生物群中的短链脂肪酸(SCFA)导致了高水平的巴豆酰-辅酶A。此外，结肠癌组织中巴豆化修饰水平高于癌旁组织。到目前为止，仍不清楚为什么巴豆化修饰在结直肠癌组织中上调。此外，上调的巴豆化是否有助于结直肠癌的发生和发展仍然知之甚少。只有少数研究表明非组蛋白巴豆化与结直肠癌的发生和发展有关。例如，廖等人。据报道，肠道微生物群中的巴豆酸(CA)通过促进P53-Ser46的巴豆化修饰而促进结直肠癌细胞的增殖。此外，α烯醇化酶K420的Kcr可促进结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭。    

临床证据表明，不同肿瘤的KCR水平存在差异。先前的研究表明，在结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、食道癌、胰腺癌和肺癌等癌症中，KCR水平上调，而在肝癌、胃癌和肾癌等癌症中，KCR水平下调。张和他的同事认为，在肝癌中，KCR水平相对上调。在本研究中，我们发现H3K27cr在结直肠癌组织中的表达高于癌旁组织，并且H3K27cr随着结直肠癌恶性程度的增加而增加。值得注意的是，LINC00922在结直肠癌中的表达趋势与H3K27cr相似。LINC00922过表达导致H3K27cr水平显著升高。因此，LINC00922在结直肠癌组织中的过表达可能导致H3K27cr修饰增加。由于LINC00922在有远处转移或淋巴结侵犯的结直肠癌组织中高表达，因此在远处转移部位H3K27cr水平升高也就不足为奇了。    

临床结果显示H3K27cr与结直肠癌转移有关

Kcr与癌症转移之间的联系仍然知之甚少。万等人的研究成果发现KCR水平与肝细胞癌的TNM分期相关，KCR水平升高抑制了肝癌细胞的运动。相反，非组蛋白蛋白如ENO1在K420处的巴豆化已被证明加速了CRC细胞的侵袭和迁移。此外，p300催化的巴豆化通过HNRNPA1促进HeLa细胞的侵袭和迁移，KCR也促进了PCa细胞的侵袭和侵袭。在目前的工作中，我们发现H3K27cr水平与结直肠癌组织的M分期呈正相关。H3K27cr在远处转移癌组织中的表达水平显著高于原发癌组织。有趣的是，NACR治疗改善了结直肠癌细胞的侵袭和转移。由H3K27cr峰的芯片序列注释的基因被发现与转移相关的途径有关。ETS1启动子上H3K27cr的高占位可转录激活ETS1的表达，加速肿瘤的侵袭和转移。这些结果表明H3K27cr促进了结直肠癌的转移。    

LINC00922与结直肠癌转移及预后不良的关系

以前的大多数研究都集中在SIRT3的脱乙酰酶活性上，而不是它的脱乙酰酶活性上。SIRT3能够对多种底物进行脱乙酰化，包括组蛋白和非组蛋白。多项研究表明，SIRT3有可能被招募到特定的基因组位置。例如，T oshinor和他的同事发现，SIRT3可以通过染色质定位和在特定区域与染色质相互作用来调节基因表达。在DNA修复过程中，SIRT3被招募到双链断裂位点，通过降低H3K56ac水平来促进非同源末端连接修复(NHEJ)。在乙肝病毒感染过程中，核SIRT3被招募到HBV共价闭合环状DNA(CccDNA)上，通过调节cccDNA结合的组蛋白乙酰化H3来抑制cccDNA的转录。然而，SIRT3向其目标站点招募和从其目标站点释放的机制仍有待探索。我们的研究结果表明，SIRT3的过表达显著降低了H3K27cr的水平，从而证实了其去内酯酶的活性。CHIP-SEQ分析表明，SIRT3峰在TSS位点处富集峰，这与H3K27cr峰一致。此外，在HCT116细胞中发现LINC00922与SIRT3相互作用。然而，LINC00922的过表达阻断了SIRT3向ETS1启动子的募集，然后通过增加该区域H3K27cr的水平而增加了ETS1的转录，最终促进了肿瘤的转移。    

LINC00922通过SIRT3改变了H3K27cr的占位

总结

我们的研究为LINC00922介导的SIRT3募集和H3K27cr修饰在人类肿瘤转移中的作用提供了一个工作模型。更好地了解组蛋白巴豆化在生物过程中的关键作用可能会导致新的癌症治疗策略。    

原文链接

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01859-y

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