背景：
近年来，我们对微生物群如何通过调节肿瘤微环境和全身免疫系统来影响癌症治疗反应和失败之间的平衡的理解取得了迅速的进展。针对癌症患者的微生物群干预是一个深入研究的领域。令人鼓舞的是，I-II期临床试验表明，粪便微生物群移植等干预措施可以克服黑色素瘤患者对免疫检查点阻断的耐药性，改善未接受治疗的患者的治疗结果，并减少治疗诱导的免疫毒性。
简介：
2023年11月6日，来自澳大利亚南澳大利亚健康与医学研究所的David J. Lynn教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 100.3）杂志上发表题为“Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy”的文章[1]。在本文中，作者综合了表明微生物群是癌症治疗疗效和治疗诱导的急性和长期毒性的重要决定因素的证据，并讨论了所涉及的复杂和相互关联的机制。作者还评估了针对微生物群的干预措施的潜力，包括细菌工程和噬菌体治疗，以优化对癌症治疗的反应和恢复。
主要结果：
微生物群调节治疗效果。
定殖于粘膜和上皮屏障的微生物群与人类宿主协同生活，提供许多益处，包括维持正常的免疫稳态。广谱抗生素或化疗对共生微生物的影响可能导致生态失调，这使得肠道生态位容易被更多病原分类群定植，并限制了微生物衍生代谢物的产生，而这些代谢物对免疫细胞的发育和维持至关重要。生态失调与多种疾病有关，包括肿瘤发生和癌症进展。此外，人们越来越认识到，许多肿瘤本身是由细菌、真菌和噬菌体定植的，它们可以调节TME。
免疫检查点阻断。
ICB疗法如ipilimumab(抗CTLA4)和nivolumab(抗PD1)是抑制免疫检查点受体-配体相互作用的单克隆抗体。免疫检查点配体经常被TME中的细胞过度表达，驱动浸润T细胞的衰竭，阻止免疫介导的肿瘤控制。尽管ICB对某些类型的癌症(如黑色素瘤)特别有效，但在ICB被批准治疗的大多数其他癌症(包括非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性肾细胞癌和肝细胞癌)的疗效要低得多。肠道微生物群最初被确定为抗CTLA4和抗PDL1活性的关键决定因素，因为这些疗法在无菌和抗生素治疗的小鼠中疗效降低。这些研究表明，更大的微生物群多样性与更好的抗CTLA4反应相关，并确定了几种与这种效应相关的细菌物种。例如，双歧杆菌相对丰度的增加与抗PDL1的更有效反应有关。
图1：宿主和肿瘤微生物群形成肿瘤微环境
微生物群调节免疫毒性。
任何癌症疗法都是通过诱导对肿瘤细胞的免疫反应来起作用的，但正常组织也经常受到影响，导致irAEs。已经发现微生物群可以调节许多已批准的和新兴的免疫疗法和传统癌症治疗的免疫毒性。
免疫治疗性抗体。
ICB诱导的irAEs的严重程度，特别是结肠炎，与肠道微生物群的组成密切相关。此外，在对767名接受抗PD1或抗PDL1治疗的中国不同类型癌症患者的回顾性分析中，抗生素暴露与irAEs发生率增加有关。确定微生物群影响irAEs的机制是否与抗肿瘤疗效相关的机制相同，对于开发针对微生物群的干预措施，在不影响治疗效果的情况下减少irAEs至关重要。考虑到许多irAEs的发作与对治疗的更强反应相关，特别是抗PD1和抗PDL1，这可能会证明是复杂的。相反，开发针对微生物群的干预措施以提高治疗效果需要避免使irAEs恶化。令人鼓舞的是，最近的研究已经确定了肠道微生物群组成与治疗效果与免疫毒性之间的明显关联。例如，一项针对黑色素瘤患者的多中心试验发现，基线时毛螺杆菌科的相对丰度与抗PD1反应和诱导irAEs呈正相关，而链球菌的相对丰度与irAEs的发生率和严重程度呈正相关，但与治疗效果无关。
图2：肠道微生物群调节由传统和新兴癌症治疗引起的免疫毒性
微生物群效应机制。
高度免疫抑制的TME是免疫治疗成功的主要障碍。近年来，我们对微生物群改变TME和影响免疫介导的癌症治疗反应的机制的理解取得了显著进展。目前已知有多种机制可以改变抑制性或炎性TME之间的平衡，从而影响癌症治疗的疗效(通常同时)(图3)。尽管对它们的探索较少，但类似的机制可能会影响治疗诱导的免疫毒性。
微生物相关的分子模式。
微生物相关分子模式(MAMPs)，如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白，由肠道细菌分泌，并被先天免疫系统的模式识别受体如toll样受体(TLRs)和nod样受体识别，对全身和TME的免疫反应都有影响。例如，干扰素基因刺激因子(STING)的微生物来源激动剂(DNA传感cGAS-STING途径的一个组成部分)，如环二AMP，通过诱导TME中I型干扰素的产生来促进对ICB的反应。TME中的I型干扰素驱动髓细胞室向更具免疫刺激性的表型发展，并促进自然杀伤细胞和树突状细胞之间的串扰。高纤维饮食或嗜粘单胞杆菌可促进微生物群分泌环状二磷酸腺苷，并诱导TME发生类似变化，从而增强对ICB的反应。
图3：微生物群调节癌症(免疫)治疗效果的机制
靶向肠道菌群。
各种各样的微生物群靶向策略正在临床试验中，以改善癌症患者的治疗效果，每种策略都有不同的优点和缺点。一些策略，如FMT，已经在小型I-II期试验中证明了有效性，但可能更难大规模实施。诸如益生元和益生菌等干预措施可能更具可扩展性且成本更低，但其临床疗效的证据仍然有限，并且在某些情况下可能是有害的。同时考虑疗效和免疫毒性的大型多地点研究，以及我们对微生物群影响治疗反应的机制的快速了解，无疑将为选择适合患者的正确干预措施提供更可靠的标准。
粪便微生物群移植。
最成熟的改变肠道菌群组成的方法是FMT。早期临床研究评估了FMT对癌症治疗效果的影响，在克服免疫治疗的原发性或获得性耐药方面取得了可喜的结果。例如，两项I期试验发现，FMT可以克服转移性黑色素瘤患者对ICB的耐药性。在这两项研究中，对ICB无效的患者接受了ICB应答患者的FMT治疗，一旦重新开始治疗，抗PD1的客观应答率约为30%。这种疗效与抗PD1单药治疗失败后联合抗CTLA4和抗PD1观察到的效果相似。有反应的患者在TME中激活树突状细胞、I型干扰素信号和CD8+ T细胞的频率增加。有趣的是，FMT后重新开始免疫治疗与高级别irAEs发生率降低相关，即使在初始治疗期间发生irAEs的患者中也是如此。病例报告和初步临床试验数据也表明，FMT可能是治疗icb诱导结肠炎的有效方法。因此，FMT可能有利于提高疗效和降低免疫毒性。另一项单臂研究发现，来自未经治疗的健康供体的FMT导致ICB初始黑色素瘤患者抗PD1反应增加约20%。
图4：新兴的微生物群靶向策略
结论和展望：
最近临床试验的成功标志着微生物群癌症领域从观察性研究向介入性研究的转变。目前正在招募的临床试验将确定以微生物群为目标的干预措施是否能够克服对免疫疗法和常规疗法的耐药性，改善初次治疗患者的反应，并预防或治疗irAEs。FMT是迄今为止最有希望的干预措施。尽管供体筛选、手术费用和所需的专业知识可能会限制FMT的可扩展性，但最近的一项研究发现，通过口服含有冻干材料的胶囊，来自健康供体的FMT足以植入有益的供体物种，并改善首次接受治疗的黑色素瘤患者的ICB反应。需要进行II-III期试验来证实这些结果，但本研究中观察到的客观缓解率提高约20%(135)与在ICB初治患者中联合使用抗CTLA4和抗PD1所观察到的疗效增加并没有什么不同。
最后，尽管到目前为止大多数临床试验都集中在肠道微生物群上，但新兴的研究正在寻求改变其他部位的微生物群，如阴道和皮肤，以达到局部和全身的抗癌效果。例如，由于阴道微生物群和阴道病与宫颈癌的生长有关，阴道FMT可能被用于降低宫颈癌的风险并改善治疗结果。进一步表征其他微生物组，如尿路微生物组(尿路微生物组)，也可能有助于预测影响膀胱、前列腺和肾脏的癌症的治疗效果或治疗引起的毒性。鉴于人们越来越认识到真菌组和病毒组在癌症中的重要性，未来的研究可能会更多地关注针对微生物群的非细菌成分的策略的发展。尽管宿主-微生物群的相互作用决定了患者对癌症治疗的反应，并可能影响他们的长期健康，但在癌症中操纵微生物群的未来是光明的。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00951-0
参考文献：
[1] Blake SJ, Wolf Y, Boursi B, Lynn DJ. Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy. Nat Rev Immunol. 2023 Nov 6. doi: 10.1038/s41577-023-00951-0. Epub ahead of print. PMID: 37932511.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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