背景：
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)具有很强的遗传成分，全基因组关联队列研究强调了这种疾病的主要遗传决定因素。对这些数据库的荟萃分析现在可以扩展调节MASLD风险的遗传变异列表。新的MASLD风险位点的识别正在提高对疾病发病机制和个体风险分层的理解，并使新的治疗靶点和疾病亚型的识别成为可能，最终导致精准医学方法。
简介：
2023年11月3日，来自意大利米兰大学病理生理与移植学系的Luca V. C. Valenti教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“Implications of the evolving knowledge of the genetic architecture of MASLD”的文章[1]。
主要结果：
非酒精性脂肪性肝病，现在已被重新定义为代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)，将成为世界范围内肝脏疾病的主要原因，但目前尚无治疗方法。MASLD具有很强的遗传成分，全基因组关联研究(GWAS)已经开始确定调节肝细胞脂质代谢的主要常见遗传变异是主要的遗传决定因素。然而，直到过去两年，这些基因座解释了不到25%的疾病遗传性。事实上，缺乏对大量人群中肝脏脂肪含量的评估和对肝损伤的系统评估，最初限制了检测MASLD遗传驱动因素的统计能力。
然而，在过去的2年里，越来越大的和表型良好的队列的招募，以及新的分析算法的发展，包括一些利用人工智能来估计基于成像研究的MASLD的存在，如大型UKBiobank基于人群的队列，带来了新的突破。在一项使用这些方法的新研究中，Chen等人在四个不同的大型队列中通过成像和诊断代码对不同祖先的MASLD进行了GWAS荟萃分析。这一努力导致在TOR1B、FTO、COBLL1/GRB14、INSR和SREBF1的全基因组水平上鉴定出新的MASLD相关变异。它还证实了先前在PNPLA3、TM6SF2、APOE、GCKR、TRIB1、GPAM、MARC1、MTTP、ADH1B、TMC4/MBOAT7和PTPRD上的发现。
为了支持研究结果的稳健性，异质性分析表明，除了TMC4/MBOAT7先导变异只在欧洲祖先中得到证实外，不同祖先的结果总体上是一致的。与参与乙醇代谢的编码酶的功能保持一致，ADH1B变异是唯一在重度饮酒人群中表现出差异(更大)影响的变异。所确定的遗传变异的影响在性别之间也是一致的，尽管注意到PNPLA3变异对女性的影响更大，而TM6SF2变异对男性的影响更大。这与之前的研究结果一致，即由于雌激素受体-α6介导的过表达，PNPLA3 p.I148M蛋白变异对MASLD风险女性的影响大于男性。重要的是，全基因组的重大发现与Sveinbjornsson等人报道的结果几乎完全重叠，他们使用英国生物银行的磁共振成像数据，其他GWAS数据库中临床MASLD决定因素的荟萃分析，最后整合多组学数据来确定MASLD的遗传决定因素。
图1：研究MASLD遗传决定因素的基因组方法
接下来，进行了进一步的分析，以探索这些结果的病理生理学和翻译意义。对这组更大的变异进行孟德尔随机化，证实了先前的数据，即肝脏脂肪含量在决定肝硬化和肝细胞癌(原发性肝癌的主要原因)的风险方面具有因果作用。该研究还支持了先前的证据，即肝脏脂肪含量会适度增加2型糖尿病的风险，表明针对肝脏脂肪的治疗将有利于肝脏相关和代谢结果。其次，综合多基因风险评分预测肝脏并发症，发现遗传风险前10%和1%的个体发生MASLD、肝硬化和肝细胞癌的风险呈非线性(2.5倍至6倍)增加。
为了研究特定的途径，使用数据驱动的复杂性状表达优先级整合(描述)分析来鉴定受MASLD遗传风险变异影响的基因表达富集的组织和细胞类型。相关基因强调胰岛素信号传导和线粒体过程、胆固醇代谢、新生脂肪生成和脂蛋白分泌的改变是导致具有代谢危险因素的个体发生MASLD的关键过程。事实上，在这一更大的变异集中进行的分析证实了易感等位基因和肥胖在决定MASLD风险方面的相互作用，以及总脂肪和内脏脂肪增加与MASLD之间的因果关系。
也许这项研究最新颖的结果来自全现象关联研究分析，将遗传变异与临床和实验室特征结合起来。他们随后的聚类表明，MASLD至少存在7种亚型，研究人员将其命名为葡萄糖、胰岛素、吸收、甘油三酯转移、脂质燃烧低、输出低、输入高。这种分类是基于遗传疾病的聚类,可能有助于确定具有特定病理生理学的个体,并对MASLD的肝脏和肝外并发症有一定的脆弱性,并可能对治疗方法有一定的反应。因此,它代表了一种重要的步骤来设计一种精确的医学方法来治疗这种情况。
尽管取得了这些重大进展，但还需要做更多的工作。例如，为了弄清缺失遗传力的剩余部分，持续需要评估罕见遗传变异的贡献;增加非欧洲人在临床队列中的代表性；并利用GWAS关于丙氨酸转氨酶水平的一些初步数据，研究MASLD进展的修饰因子。图1展示了基因组学研究在精准医疗方法中的可能应用和转化相关性，图1概述了基因组学研究在研究遗传风险因素在MASLD发展和进展中的作用方面的应用。
结论和展望：
总之，这项研究代表了迄今为止最大的肝脏脂肪变性基因组分析。Chen等人已经证明了开发新的机器学习方法来预测磁共振成像-质子密度脂肪分数和MASLD诊断的优势，以及使用多种方法来诊断MASLD，也能够识别误诊的MASLD。这项研究为精确医学方法铺平了道路，这种方法可以识别与特定生物学相关的疾病亚型，并可以通过个性化治疗来管理。最后，该分析证实了肝脂质代谢在MASLD进展中的作用，强调有针对性的干预措施对于有效的疾病治疗至关重要。这些结果与其他发现一起，进一步支持基因组学在改善肝脏疾病管理方面的关键作用。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37923906/
参考文献：
[1] Valenti LVC, Moretti V. Implications of the evolving knowledge of the genetic architecture of MASLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Nov 3. doi: 10.1038/s41575-023-00866-0. Epub ahead of print. PMID: 37923906.
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