Nature：糖核苷酸清除的破坏是癌细胞的治疗脆弱性

原文题目：Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells

通讯作者：Dohoon Kim

隶属单位：马萨诸塞大学陈医学院分子、细胞和癌症生物学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06676-3

新陈代谢改变是癌症的标志，可以支持癌症功能，例如在各种压力状态下的快速增殖和存活。最近发现，某些代谢活动在防止有毒代谢中间体的积累方面具有重要的解毒作用。重要的是，已经观察到一种“厨房水槽”模型，其中仅在具有高代谢产生有毒代谢物的细胞中需要解毒酶，就像只有在打开水龙头时才需要排水管一样。

图1：UXS1对细胞存活至关重要，其方式与上游酶UDHH的细胞系特异性表达相关。

确定癌细胞存活特别需要但在正常细胞中可有可无的代谢步骤仍然是一个挑战。在这里，研究人员报告了糖核苷酸生物合成途径中的治疗脆弱性，可以在癌细胞中利用，对正常细胞的影响有限。对条件必需代谢酶的系统检查显示，UXS1是一种将一种糖核苷酸（UDP-葡萄糖醛酸，UDPGA）转化为另一种糖核苷酸（UDP-木糖）的高尔基体酶，仅在其上游表达高水平酶的细胞中是必不可少的，UGDH。这种条件关系之所以存在，是因为需要UXS1来防止由UGDH产生的UDPGA的过度积累。UXS1不仅清除了UDPGA，而且还通过对UGDH的负面反馈限制了其生产。过量的UDPGA会破坏高尔基体的形态和功能，从而阻碍EGFR等表面受体向质膜的运输，并降低细胞的信号传导能力。UGDH表达在包括肺腺癌在内的几种癌症中升高，并且在化疗耐药选择期间进一步增强。因此，这些癌细胞选择性地依赖于UXS1进行UDPGA解毒，揭示了具有高水平UGDH的肿瘤的潜在弱点。    

图 2：UXS1 是解毒 UGDH 产生的 UDP-葡萄糖醛酸所必需的。    

研究人员证明这对癌症治疗具有重要意义，因为许多类型的癌细胞相对于健康细胞的 UGDH 升高。只有在这些类型的癌细胞中，UXS1 破坏才能导致高尔基体形态异常和糖基化缺陷，从而导致细胞死亡。在某些癌症中，UGDH在癌细胞中的上调可能发生在药物清除的选择性优势中，因为研究人员表明，癌细胞对异生素，癌细胞杀伤化合物的耐药亚群的发展伴随着UGDH表达的升高。这引入了一种可针对的责任，其形式是要求 UXS1 进行 UDPGA 解毒。

图 4：UXS1 是一种癌症选择性治疗靶点，因为 UGDH 在癌症亚群和化疗耐药癌细胞中的表达升高。

研究人员的研究结果还揭示了糖核苷酸代谢途径与信号转导过程的调节之间的意想不到的联系。研究人员发现，UXS1 的损伤和 UDPGA 的积累通过损害细胞表面蛋白（如生长因子受体）的高尔基体成熟，使癌细胞沉默，使其无法对细胞外线索做出反应。因此，除了通过毒性UDPGA水平杀死癌细胞外，这可能是细致入微的癌症治疗策略的一部分，这些策略使用这种机制来沉默癌细胞活动，例如过度增殖和转移。糖核苷酸代谢的失调可以抑制细胞对细胞外线索的敏感性，这是一个可能与细胞生物学广泛相关的概念，并应用于癌症治疗以外的多种健康环境。    

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06676-3

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