Nature communications：ZFYVE28通过增加晚期内体产生促进磷酸化胰岛素受体降解来介导胰岛素抵抗

原文题目：ZFYVE28 mediates insulin resistance by promoting phosphorylated insulin receptor degradation via increasing late endosomes production

通讯作者：Yibo Wang

隶属单位：中国医学科学院和北京协和医学院阜外医院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42657-w

肥胖是全球主要公共卫生问题之一，自1970年代中期以来，肥胖患病率增加了两倍，这是导致某些癌症、大多数糖尿病和心血管疾病的原因。胰岛素抵抗是肥胖人群常见的并发症之一，与多种疾病的发展密切相关，包括代谢综合征（MetS），血脂异常和高血压。然而，尽管大多数肥胖患者表现出胰岛素敏感性受损，但在临床观察中，大约 30% 的肥胖患者被称为代谢健康肥胖4.他们仍然保持正常的代谢指数，胰岛素敏感性与健康个体相似，而胰岛素水平补偿性增加。该人群与胰岛素抵抗性肥胖患者之间生化和分子调节机制的差异尚不清楚。深入了解胰岛素抵抗的机制对于提高胰岛素敏感性和预防相关的代谢和心血管疾病是必要和重要的。    

图1：肥胖IS受试者ZFYVE28表达较低，但胰岛素抵抗受试者表达较高。

FYVE结构域是一个双锌指样结构域，主要结合磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）并介导内体转运。FYVE结构域包含一个PI3P结合口袋，并通过将疏水环非特异性插入脂质双层来定位和激活结合口袋。含有FYVE结构域的蛋白质也参与细胞内运输和信号转导。ZFYVE28，锌指含有FYVE型28，是含有FYVE结构域的主要蛋白质。已经表明，ZFYVE28能够调节表皮生长因子受体（EGFR）（一种受体酪氨酸激酶）的内体定位，并将其转移到溶酶体中进行降解。胰岛素受体（INSR）也是一种受体酪氨酸激酶，如EGFR。然而，ZFYVE28如何调节INSR以及它如何参与胰岛素信号传导仍不清楚。    

图2：胰岛素通过RAS/ERK途径抑制HepG28细胞和原代肝细胞ZFYVE2表达

在这项研究中，研究人员表明ZFYVE28参与胰岛素信号传导调节，胰岛素信号通过抑制NOTCH28来抑制ZFYVE1表达。研究人员还研究了Zfyve28对小鼠胰岛素敏感性的影响，表明Zfyve28敲除小鼠可以显着改善胰岛素敏感性和其他与胰岛素抵抗相关的指标。研究人员进一步证实，ZFYVE28通过FYVE结构域与早期内体共定位，从而促进早期向晚期内体的转化并促进磷酸化胰岛素受体的降解。研究人员的研究揭示了ZFYVE28调节胰岛素信号传导的详细机制，ZFYVE28可能是提高胰岛素敏感性的潜在治疗靶点。    

图6：ZFYVE28促进了磷酸化INSR的降解。

在这项研究中，研究人员首先发现胰岛素敏感性正常的肥胖患者的ZFYVE28表达较低，而在胰岛素抵抗的MetS患者中观察到较高的表达。此外，Zfyve28在肥胖IS小鼠肝脏中的表达也降低，但在胰岛素抵抗小鼠的肝脏中也升高。然后研究人员证实ZFYVE28被NOTCH转录调节，并通过RAS/ERK途径被胰岛素抑制。在胰岛素抵抗中，由于胰岛素信号传导的损害，胰岛素对NOTCH的抑制作用减弱，从而导致ZFYVE28表达升高。在小鼠中，全局Zfyve28敲除显着改善了胰岛素敏感性。此外，小鼠肝脏特异性Zfyve28过表达损害了胰岛素敏感性并导致血清和肝脏中脂质含量的增加，而小鼠Zfyve28肝脏特异性敲除显着改善了胰岛素敏感性和与胰岛素抵抗相关的相关指标。从机制上讲，ZFYVE28通过FYVE结构域与早期内体共定位。然后，ZFYVE28抑制了循环内体的产生，但促进了早期内体向晚期内体的转化和靶向溶酶体降解，最终促进了磷酸化INSR的降解。这种影响随着FYVE域的删除而消失。研究人员提出了ZFYVE28参与胰岛素信号传导的机制，并为提高胰岛素敏感性和预防与胰岛素抵抗相关的代谢和心血管疾病提供了潜在的治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42657-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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