Nat Rev Genet：RNA修饰在生理和疾病中的临床应用

背景

RNA的天然化学修饰 (如5-甲基胞苷 [m5C]和假尿苷 [Ψ])于1960年左右首次被发现，此后已经描述了150多种不同的RNA修饰。大多数类型的RNA在其生命周期的某个时间点上携带化学修饰，这些修饰会影响稳定性、结构和RNA -蛋白质相互作用。核苷酸修饰是如何调节RNA代谢的，目前对参与蛋白质合成的三种主要RNA类型 (mRNA、tRNA和核糖体RNA (rRNA))的理解最为透彻。这些RNA的修饰在转录过程中或转录后沉积，调节基因转录以及RNA加工、核输出、细胞定位和mRNA翻译。总之，RNA修饰作为基因转录和蛋白输出之间的分子桥梁，对细胞功能产生下游效应 (图1)。在全转录组范围内绘制RNA修饰的高通量检测方法的发展显著促进了我们对其功能作用的理解。

图1. RNA修饰影响基因表达的所有步骤

简介    

2023年9月23日，来自德国德国科学与工程学会 (DKFZ)的Sylvain Delaunay及其团队在Nat Rev Genet (IF: 42.7)杂志上发表名为RNA modifications in physiology anddisease: towards clinical applications的研究[1]。

主要结果

非编码RNAs的修饰

与mRNAs类似，长链非编码RNA (lncRNAs)通常由RNA聚合酶II转录，5′端由N7-甲基鸟苷(m7G)修饰，3′端剪接和多聚腺苷酸修饰。因此，lncRNAs很可能与mRNAs有相似的修饰，除了那些只需要翻译的修饰。到目前为止，在MALAT1、vault RNAs、HOTAIR、TERRA、7SK和XIST等lncRNAs中发现了m6A、m5C和Ψ。类似地，rRNAs在其转录和随后的成熟过程中被广泛修饰。

然而，最广泛修饰的RNA类型是tRNA，它可以包含20多种不同的修饰，由人类大约40种蛋白质介导。人类基因组包含600多个核tRNA基因和22个线粒体编码的tRNA，分别用于细胞质和线粒体翻译。人类核编码的tRNA分子平均携带13种修饰 (影响约17%的总残基) (图3a)，而线粒体tRNA分子平均携带5种修饰 (影响约8.7%的总残基) (图3b)。单个修饰的精确功能严格依赖于其在tRNA分子中的位置，影响转录、加工、剪接、稳定性和亚细胞定位。    

图3. tRNAs反密码子序列中的核苷酸修饰可调节有效翻译并允许最佳密码子的使用

肿瘤

肿瘤发生的许多方面，包括起始、进展、转移和耐药性，都需要细胞代谢重编程事件来保证肿瘤细胞的存活和生长。鉴于RNA修饰可调节细胞功能以响应外部线索，因此目前已知的150种人类RNA修饰蛋白中有许多在癌症中被错误调节，并且与肿瘤细胞对氧化应激、DNA损伤和药物暴露 (例如在放疗和化疗期间发生的)的反应有关，这就不足为奇了。   

第一个证明抑制RNA修饰使肿瘤细胞对体内化疗敏感的机制例子是通过在小鼠鳞状细胞癌中去除NSUN2来抑制tRNAs中m5C的形成。NSUN2介导的m5C单独缺失对细胞无致死性，但会增加tRNA片段化，减少整体蛋白质合成，并以牺牲细胞灵活性为代价使肿瘤起始细胞处于静止状态。无法上调m5C修饰使肿瘤起始细胞对细胞毒性应激超敏感，并且5-氟尿嘧啶或顺铂治疗后肿瘤再生被阻断。通过5-氮杂胞苷抑制RNA和DNA中m5C的形成常用于治疗骨髓增生异常综合征。5-氮杂胞苷的临床疗效可能至少部分是由于RNA中m5C的缺失。因此，去除RNA修饰可影响癌细胞适应环境的能力，这一特征可在癌症治疗方案中加以利用。

总之，这些研究表明，在癌症治疗中抑制RNA修饰蛋白可能只在特定的致癌环境中有效 (图4)。在大多数情况下，我们尚不清楚RNA修饰通路与致癌信号通路之间的相互作用，但我们需要了解这些知识，以便在分层治疗方法中开发对RNA修饰蛋白的抑制作用，因为单个RNA修饰可能具有高度选择性的细胞功能。例如，m5C及其衍生物f5C的形成需要NSUN3在mt-tRNAMet的一个单位点 (C34)。NSUN3缺陷的人类口腔癌细胞减少了OXPHOS成分的线粒体翻译，这与糖酵解增加和对线粒体功能的适应有关，而不影响细胞活力或体内原发肿瘤的生长。然而，这些细胞的代谢可塑性严重受损，线粒体m5C缺陷的肿瘤无法转移。在转移性肿瘤细胞中抑制线粒体翻译是一种很有前景的治疗策略，目前正在多项临床试验中进行测试。    

图4. 反密码子tRNA修饰的细胞环境依赖性功能

结论及展望

基于RNA的疗法已经利用RNA修饰来增强其稳定性、疗效和特异性。通过使用天然和合成的化学修饰，以及确定这些修饰在RNA内的最佳序列背景和位置，可以进一步优化其药理性质。最终，单细胞水平的比较分析和使用先进的分子、生化和细胞方法对健康和疾病人类细胞进行的功能分析的结合，将为进一步将RNA修饰整合到临床方法提供一条前进的道路。   

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41576-023-00645-2

参考文献

1.Delaunay Sylvain,Helm Mark,Frye Michaela,RNA modifications in physiology and disease: towards clinical applications.[J] .Nat Rev Genet, 2023, undefined: undefined.    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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