Cell Metabolism: 巨噬细胞的代谢支持维持结肠上皮细胞动态平衡

论文ID

题目：Metabolic support by macrophages sustains colonic epithelial homeostasis

译名：巨噬细胞的代谢支持维持结肠上皮细胞动态平衡

期刊：Cell Metab                                   

IF：29

发表时间：2023.9.29

通讯作者单位: 维也纳医科大学    

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37804836/

主要内容

肠道是消化和吸收食物的主要器官。单层上皮细胞形成肠道屏障，将腔内容物与身体其余部分隔开。由于强烈的微生物、机械和化学压力，上皮在大约4-7天内通过由干细胞产生的肠道隐窝细胞的增殖而不断更新。来自肠道微环境的细胞，如Paneth细胞和间充质端粒细胞，提供生长因子，如Wnt和Notch配体，或表皮生长因子(EGF)，刺激上皮细胞增殖和更新。肠道上皮自我更新功能障碍、生物失调或免疫功能障碍可导致炎症性疾病，如炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)或结直肠癌。

小肠的巨噬细胞也通过刺激潘氏细胞分化和分泌Wnt配体来促进肠道内环境的稳定。此外，巨噬细胞介导肠道对微生物共生体的耐受和对病原体的免疫。在缺乏潘氏细胞的结肠中，大多数巨噬细胞都是短暂的，并不断地由循环中的单核细胞补充。在稳定状态下，结肠巨噬细胞表现出动态平衡的表型，并受到细胞因子白介素10的调节，以防止肠道炎症。    

巨噬细胞TSC2缺失对DSS诱导的结肠炎的保护作用

巨噬细胞是维持组织动态平衡和损伤后组织修复过程的关键先天免疫细胞，在肠道中，依赖CSF1R的巨噬细胞通过刺激Paneth细胞分化促进肠上皮细胞分化和动态平衡。在缺乏潘氏细胞的远端结肠中，结肠巨噬细胞采样吸收真菌的液体以维持体内平衡。在这里，我们提出的证据表明，肠道中的巨噬细胞，除了它们的免疫学作用外，还作为代谢共生体，为上皮细胞提供代谢支持。接受细胞可以直接利用这些代谢物，如多胺，同时为其他过程保存自己的前体代谢物。精氨酸可以通过天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流来支持克雷布斯循环，并对谷氨酸和脯氨酸等其他氨基酸的产生以及抗菌一氧化氮的产生起着重要作用。因此，精氨酸作为一种半必需氨基酸，在快速增殖的细胞中可能会变得有限。SAM支持氧化还原维持，促进异物代谢，是支持组蛋白和DNA甲基化等细胞的主要甲基供体。巨噬细胞可以被极化为显著的多胺产生者；然而，这种现象的功能相关性还没有被很好地理解。我们现在证明巨噬细胞产生多胺来刺激结肠细胞的增殖，并且这种代谢支持通过巨噬细胞中的mTORC1信号来协调。MTOR途径控制巨噬细胞功能的许多方面，包括炎性细胞因子的表达和极化。此外，结肠树突状细胞中mTORC1的激活诱导IL-10，并与DSS诱导的结肠炎的有益结果有关。    

巨噬细胞通过mTORC1促进上皮细胞增殖

在组织修复和高增殖组织中，如肠道，组织细胞需要优化其新陈代谢，以支持有效的细胞增殖和分化。相应地，细胞进行有氧糖酵解，减少氧化磷酸化，增加氨基酸的消耗和生物合成。一般来说，有氧糖酵解的参与被认为是提供前体的；然而，这是以减少线粒体呼吸和氧化磷酸化为代价的。因此，高度增殖的组织细胞可能变得特别依赖营养供应。然而，在组织破坏和修复期间，循环可能无法保证营养的可获得性。此外，肠道上皮细胞的组织修复和增殖发生在以氧化应激为特征的环境条件下，这是由于氧化还原平衡的破坏和对抗微生物的入侵。因此，增殖的组织细胞必须保存一些能量，以保护它们的DNA免受损伤和外来物质的侮辱。我们认为，高度增殖的细胞受益于外部代谢物的供应，它们可以直接使用，同时节省基本代谢物来优化自己的新陈代谢，以实现更有效和更快的增殖。    

机制总结图

总结

已鉴定的巨噬细胞共生多胺摄食代谢明显刺激稳定状态下的上皮细胞增殖，我们用各种遗传学或药理学方法验证了这一点。我们的数据还表明，在DSS诱导的结肠炎模型中，巨噬细胞产生的多胺有利于影响疾病的严重程度，但其他因素，如Tsc2Lyz2-CRE小鼠中炎性细胞因子的减少，也可能具有保护作用。另一个限制是缺乏显示人类相关性的数据。虽然我们发现克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的髓系细胞在RNA水平上存在多胺代谢异常，但这只是与其他免疫细胞相关的证据，它们的多胺代谢也可能影响人类疾病。巨噬细胞引导的共生代谢在稳态动态平衡与炎症性疾病条件下的确切作用需要在未来进一步探讨。    

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.010

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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